通過(guò)蛋白質(zhì)通道或通過(guò)載體方式進(jìn)行的離子跨膜傳輸，對(duì)維持正常的生命有機(jī)體功能至關(guān)重要。任何對(duì)這項(xiàng)生理過(guò)程的干擾都會(huì)引發(fā)一系列的“通道病”，而用結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的合成離子傳輸體來(lái)替代缺陷蛋白通道，以恢復(fù)正常的離子傳輸功能，是目前熱門(mén)的針對(duì)“通道病”的“通道取代治療法”。
作為高級(jí)的離子選擇過(guò)濾器，天然蛋白通道還存在頻繁的通道開(kāi)/關(guān)(open-closed)過(guò)程，其狀態(tài)切換主要取決于周?chē)h(huán)境的特殊信號(hào)，如電壓、光、溫度、氧化還原條件等，以產(chǎn)生離子傳導(dǎo)的信號(hào)電位。有名的細(xì)胞內(nèi)氯離子通道家族(Intracellular Chloride Channel，CLIC)是其中一類(lèi)電壓響應(yīng)型通道，主要在經(jīng)上皮細(xì)胞離子吸收、腎排泄等方面發(fā)揮作用。
近日，我?；瘜W(xué)學(xué)院鄭少平博士在Lehn功能材料研究所超分子化學(xué)與材料方向外籍導(dǎo)師Mihail Barboiu教授的指導(dǎo)下，設(shè)計(jì)了一類(lèi)高效新穎的pH-和電壓-雙重響應(yīng)型的氯離子傳輸通道。含多個(gè)氫鍵識(shí)別位點(diǎn)的咪唑型分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，賦予其通過(guò)分子間作用自組裝后產(chǎn)生兩種離子線(xiàn)性識(shí)別作用強(qiáng)度不同的孔道交替排布的組裝結(jié)構(gòu)(Imu2)。
基于咪唑型分子的自組裝氯離子通道[左圖]和(a) Imu1a、(b) Imu2組裝離子通道
在不同pH電導(dǎo)液中記錄的I-V曲線(xiàn)[右圖]
基于磷脂膜的離子傳輸熒光實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了這種咪唑組裝型通道的pH調(diào)節(jié)氯離子傳輸行為，包括離子傳輸機(jī)理(H+/Cl-協(xié)同傳輸或OH-/Cl-交換傳輸)，氯離子傳輸過(guò)程速率與ΔpH的關(guān)系。結(jié)合pH響應(yīng)氯離子傳輸過(guò)程行為分析、溶液紫外-可見(jiàn)光化合物穩(wěn)定性測(cè)試和氯離子結(jié)合核磁實(shí)驗(yàn)，他們進(jìn)一步推測(cè)不同溶液pH可能誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的氯離子結(jié)合組裝構(gòu)象行為：由Imu3H+·Cl-晶體結(jié)構(gòu)可知，在酸性環(huán)境中，氯離子會(huì)以[H2O·Cl-]的結(jié)合模式沿部分質(zhì)子化構(gòu)象的組裝通道方向性流動(dòng)；若溶液pH切換至堿性狀態(tài)，咪唑型分子的組裝行為會(huì)發(fā)生調(diào)整，轉(zhuǎn)化為一種全新的中性通道組裝構(gòu)象，同時(shí)氯離子也會(huì)以一種合理的假想水合模式[-OH·H2O·Cl-]在離子-位點(diǎn)的多重吸引-排斥協(xié)同作用的驅(qū)動(dòng)下跳躍式前進(jìn)。隨后，不同pH電導(dǎo)液的膜片鉗實(shí)驗(yàn)明確肯定了基于咪唑型分子的離子通道傳輸機(jī)制和其pH-電壓雙刺激響應(yīng)型的離子傳輸特性(右圖)。
這種第一次實(shí)現(xiàn)“pH和電壓雙重門(mén)效應(yīng)”的氯離子傳輸人工組裝通道設(shè)計(jì)，從其聚集和響應(yīng)-傳輸行為上看，可成功地模擬天然蛋白通道CLIC1的氯離子傳輸行為，并有望成為治療氯離子相關(guān)通道疾病、腫瘤病癥等病癥的潛在藥物，同時(shí)在信號(hào)轉(zhuǎn)換、感應(yīng)緩釋等材料領(lǐng)域也存在重要的應(yīng)用前景。
該研究進(jìn)展發(fā)表于科學(xué)期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》(Shao-Ping Zheng, Mihail Barboiu*, Angew. Chem. Int. Ed., 2020. DOI: 10.1002/ange.202008393)，并入選VIP論文 (Very Important Paper, top 5%)。
上述研究工作得到了中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金、法國(guó)國(guó)家研究機(jī)構(gòu)基金、廣東省國(guó)際科技合作基地的大力支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202008393
