6月11日，中國(guó)科學(xué)院院士、我校孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長(zhǎng)宋爾衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Nature（《自然》）雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞膜上存在DNA感受器CCDC25，該DNA感受器通過(guò)識(shí)別胞外NET-DNA介導(dǎo)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。楊林檳博士為本文第一作者，宋爾衛(wèi)教授、蘇士成教授為共同通訊作者，中山大學(xué)為唯一作者單位。
如果把腫瘤比作一顆種子，腫瘤微環(huán)境就是讓種子生根發(fā)芽的土壤。其實(shí)，除了腫瘤局部微環(huán)境，人體全身都屬于腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)的一部分，遠(yuǎn)處的器官組織也會(huì)與腫瘤發(fā)生相互作用，導(dǎo)致的結(jié)果就是腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但這一過(guò)程究竟是怎樣發(fā)生的？
中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移中起著重要作用。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在各種細(xì)胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，會(huì)將自身的核酸以及蛋白等物質(zhì)釋放出來(lái)，形成以DNA為骨架，鑲嵌著彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等顆粒蛋白的網(wǎng)狀樣結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）。最初的研究發(fā)現(xiàn)，NETs可以捕獲病原體，并通過(guò)局部高濃度的抗菌蛋白消滅病原體。近年來(lái)人們也發(fā)現(xiàn)，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也參與了腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但之前的研究更多的是集中在動(dòng)物模型，NET-DNA在腫瘤患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的作用以及臨床意義仍不明確。此外，NET-DNA促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制也未得到詳細(xì)的闡述。
該課題組從臨床標(biāo)本出發(fā)，發(fā)現(xiàn)NETs主要浸潤(rùn)在乳腺癌、結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移組織，且血清NETs可以預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提示在腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前，NETs可能浸潤(rùn)于肝組織并促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
該課題的主要研究設(shè)計(jì)示意圖
為了明確NETs是否存在于腫瘤轉(zhuǎn)移前肝組織及作用，該研究通過(guò)原位注射以及脾臟注射構(gòu)建乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)NETs在腫瘤肝轉(zhuǎn)移前就已大量浸潤(rùn)，且隨著肝轉(zhuǎn)移過(guò)程不斷上升。更重要的是，在小鼠體內(nèi)抑制或者破壞NETs的形成，可以明顯減輕乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
在機(jī)制方面，該課題組發(fā)現(xiàn)NET-DNA可以充當(dāng)趨化腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的趨化因子，在不同小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝臟或者肺組織中的NETs可吸引腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞膜上存在NET-DNA受體CCDC25，CCDC25通過(guò)識(shí)別胞外的NET-DNA，激活I(lǐng)LK-β-parvin細(xì)胞骨架信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。既往研究認(rèn)為DNA感受器主要位于胞內(nèi)，該研究首次發(fā)現(xiàn)存在細(xì)胞膜上的DNA感受器。
尚未有研究深入探討CCDC25在腫瘤細(xì)胞中的作用，該蛋白是否可以成為治療靶點(diǎn)更是不為人知。該課題組通過(guò)多種模型進(jìn)行驗(yàn)證：1.在乳腺癌自發(fā)成瘤鼠（MMTV-PyMT）中敲除CCDC25； 2.乳腺癌細(xì)胞株以及原代乳腺癌細(xì)胞敲除CCDC25后接種于小鼠；3.在接種乳腺癌細(xì)胞株的小鼠腹腔注射中和抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：靶向CCDC25可以減少乳腺癌遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，該研究為乳腺癌患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)及治療策略。
