我校腫瘤防治中心貝錦新研究員聯(lián)合國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)，率先完成了首個(gè)大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來(lái)自中國(guó)南方和新加坡等地多個(gè)隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長(zhǎng)短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說(shuō)明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。
貝錦新研究員研究團(tuán)隊(duì)
該原創(chuàng)性研究成果于3月20日在線(xiàn)刊登于國(guó)際知名期刊Advanced Science，題目為“遺傳變異與鼻咽癌生存期：多隊(duì)列的外顯子組水平關(guān)聯(lián)分析”。我校腫瘤防治中心郭允苗（博士后）、陳杰榮（博士生）、馮燕純（博士生），新加坡國(guó)立癌癥中心Melvin Chua博士，我校中山醫(yī)學(xué)院曾燕妮博士為共同第一作者；我校腫瘤防治中心貝錦新研究員、曾益新院士、麥海強(qiáng)教授和新加坡基因組研究所劉建軍教授為論文共同通訊作者。
鼻咽癌是來(lái)源于鼻咽上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，好發(fā)于中國(guó)南方、東南亞和北非等地區(qū)，尤其在廣東地區(qū)其發(fā)病率最高，亦有“廣東瘤”之稱(chēng)。近年來(lái)隨著放療技術(shù)的不斷改進(jìn)和放化療結(jié)合治療方案的廣泛使用，鼻咽癌患者的總體生存率得以大幅提高。目前鼻咽癌治療方案的制定仍依賴(lài)于傳統(tǒng)TNM分期系統(tǒng)，但同一臨床分期患者治療效果存在差異，說(shuō)明該分期系統(tǒng)存在局限性；并且，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致治療失敗、限制鼻咽癌患者生存率進(jìn)一步提高的主要原因。因此，鑒定有效的預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物對(duì)于指導(dǎo)制定臨床治療方案，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的精準(zhǔn)治療具有重要的意義。
該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國(guó)內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國(guó)立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時(shí)間跨度長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個(gè)獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號(hào)染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時(shí)長(zhǎng)呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了33%（見(jiàn)下圖）。
RPA1遺傳變異影響鼻咽癌患者預(yù)后的作用機(jī)制
功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對(duì)RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對(duì)放療的抵抗性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線(xiàn)敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。
該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物，同時(shí)RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開(kāi)展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201903727
