1月1日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授課題組在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Science Translational Medicine（2019年IF=17.161）發(fā)表了題為“Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis, prognosis prediction, and screening for colorectal cancer”的研究。腫瘤防治中心駱卉妍副主任醫(yī)師，趙齊副研究員，韋瑋主任醫(yī)師等為文章的第一作者，徐瑞華教授是文章的通訊作者。這是徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)將循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）甲基化標(biāo)志物成功應(yīng)用于肝癌的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)之后，在癌癥液體活檢領(lǐng)域取得的又一重大突破。
在通過(guò)檢測(cè)血液中ctDNA特定基因位點(diǎn)的甲基化水平對(duì)肝癌進(jìn)行早診及預(yù)后預(yù)測(cè)的研究成果刊登在《Nature Materials》之后，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)一直努力探索ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌早診方面應(yīng)用的可能。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)找到了應(yīng)用ctDNA甲基化分子標(biāo)記物對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行篩查和早期診斷，及療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的新方法。通過(guò)抽取幾毫升的血液檢測(cè)血中ctDNA甲基化的標(biāo)志物就能對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行早診篩查，更為無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便，同時(shí)更有利于提高患者的依從性。
研究團(tuán)隊(duì)先從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)獲取459例具有完整臨床、分子及病理信息的結(jié)直腸癌（CRC）組織數(shù)據(jù)集，再?gòu)倪^(guò)往研究數(shù)據(jù)庫(kù)GSE40279獲取754例正常人全血基因甲基化數(shù)據(jù)，篩選出候選ctDNA甲基化標(biāo)志物后，對(duì)由中山大學(xué)腫瘤防治中心等多中心收集的801例CRC患者和1021例正常對(duì)照血漿提取的cfDNA進(jìn)行了靶向甲基化檢測(cè)，運(yùn)用LASSO和隨機(jī)森林等算法，篩選出9個(gè)用于診斷CRC的ctDNA甲基化標(biāo)志物，5個(gè)用于預(yù)測(cè)CRC預(yù)后的ctDNA甲基化標(biāo)志物，基于這些甲基化標(biāo)志物成功建立了CRC診斷模型和預(yù)后預(yù)測(cè)模型。研究團(tuán)隊(duì)還在國(guó)際上首次提出基于ctDNA甲基化譜的CRC分子分型，為臨床治療提供了更多的參考信息。
ctDNA 甲基化診斷結(jié)直腸癌，AUC達(dá)0.96，準(zhǔn)確率較CEA顯著提高29%
在該研究的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組人群中，CRC診斷模型和預(yù)后預(yù)測(cè)模型均表現(xiàn)出了令人滿(mǎn)意的效果。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的人群中，該診斷模型準(zhǔn)確率均達(dá)到96%，并且在驗(yàn)證組中該模型診斷敏感性達(dá)87.9%，特異性達(dá)89.6%，相對(duì)于目前臨床常用的結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物癌胚抗原CEA的準(zhǔn)確率為67%，診斷準(zhǔn)確度大幅度提高。在對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性方面，根據(jù)ctDNA甲基化標(biāo)志物預(yù)后預(yù)測(cè)模型計(jì)算得到聯(lián)合預(yù)后評(píng)分指數(shù)（cp-score）對(duì)患者的預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性要明顯高于臨床常用的預(yù)后指標(biāo)，如腫瘤原發(fā)部位、TMN分期、CEA等。而將cp-score與這些常規(guī)預(yù)后指標(biāo)結(jié)合以后，對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性還能夠得到進(jìn)一步的提高，在訓(xùn)練組患者中對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性達(dá)到82%，在驗(yàn)證組患者中對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性達(dá)到87%。對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，可很好的指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)不同的患者進(jìn)行更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，例如對(duì)預(yù)后不佳者避免給予過(guò)度的治療，而對(duì)復(fù)發(fā)高?；颊邉t給予更為積極的輔助治療等。
ctDNA甲基化預(yù)后預(yù)測(cè)模型可有效區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群
研究團(tuán)隊(duì)還在前瞻性隊(duì)列中驗(yàn)證了單個(gè)ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌篩查中的價(jià)值。通過(guò)對(duì)1493例結(jié)直腸癌高危人群同時(shí)進(jìn)行的腸鏡篩查和血漿ctDNA甲基化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，顯示ctDNA甲基化標(biāo)志物可檢測(cè)出26例早期腸癌患者，26例進(jìn)展期腺瘤（癌前病變），對(duì)腫瘤的檢出敏感性達(dá)89.7%，特異性達(dá)86.8%，對(duì)進(jìn)展期腺瘤的檢出率敏感性達(dá)33.3%，敏感性和特異性均較現(xiàn)有的無(wú)創(chuàng)篩查方法有所提高。這一研究結(jié)果對(duì)于優(yōu)化結(jié)直腸癌篩查，具有重要的意義，有非常廣闊的應(yīng)用前景。
徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)成果是我國(guó)科學(xué)家在腫瘤液體活檢領(lǐng)域又一項(xiàng)具有國(guó)際領(lǐng)先水平的重大突破，不僅為CRC的篩查提供了新的方法，也為CRC的精準(zhǔn)診治提供了重要的參考。目前該團(tuán)隊(duì)仍在積極開(kāi)展ctDNA分子標(biāo)志物在其他腫瘤篩查、診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、靶向藥物篩選等方面的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，為發(fā)現(xiàn)更多的早期腫瘤患者，進(jìn)一步改善患者的療效和預(yù)后，提供更多、更有力的工具和手段。
