近日，我校生命科學(xué)學(xué)院徐安龍教授課題組在細(xì)胞學(xué)知名期刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為“Mitochondria-localised ZNFX1 functions as a dsRNA sensor to initiate antiviral responses through MAVS”的研究論文。該研究首次鑒定到定位于線(xiàn)粒體的dsRNA受體ZNFX1，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)與線(xiàn)粒體上的接頭分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期誘導(dǎo)I型干擾素（type I IFN）等ISGs的產(chǎn)生，從而正調(diào)控RIG-I介導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)答。該研究不僅為抗病毒免疫復(fù)雜性的理解提供了新的見(jiàn)解，也為病毒感染性疾病的診斷和治療提供全新的分子靶點(diǎn)。另外，由于ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族的分子，該研究有望開(kāi)啟對(duì)SF1家族分子天然免疫功能的全面探索。王遙博士后、元少春教授和賈鑫副研究員為該論文的共同第一作者，徐安龍教授為該論文的通訊作者。
模式識(shí)別理論是固有免疫的基石。宿主的固有免疫系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體PRRs識(shí)別各種入侵微生物的病原相關(guān)分子模式PAMPs，是免疫應(yīng)答啟動(dòng)的關(guān)鍵。過(guò)去二十年，多種特異性識(shí)別病毒核酸的PRRs被相繼發(fā)現(xiàn)，如特異識(shí)別病毒dsRNA成分的RIG-I、MDA5，以及識(shí)別dsDNA成分的cGAS、IFI16等。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的核酸識(shí)別受體，并探究這些受體與已知受體在識(shí)別機(jī)制、細(xì)胞定位及免疫效應(yīng)等方面的差異，是近年來(lái)免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。
為發(fā)現(xiàn)新的抗病毒免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，徐安龍教授課題組早在2017年就利用自主開(kāi)發(fā)的IVT-SAPAS技術(shù)對(duì)病毒感染的人鼠原代巨噬細(xì)胞進(jìn)行了全基因組可選擇性多聚腺苷酸化（APA）位點(diǎn)的掃描。發(fā)現(xiàn)全基因組水平，平均3’UTR的長(zhǎng)度隨病毒感染逐漸縮短，揭示了APA在天然免疫調(diào)控方面的重要功能。相關(guān)成果在2017年發(fā)表于Nature Communications上。
Mitochondria-localized ZNFX1 functions as a dsRNA sensor to initiate antiviral responses through MAVS.
在此基礎(chǔ)上，課題組進(jìn)一步對(duì)IVT-SAPAS的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，并利用siRNA篩選了數(shù)十個(gè)在病毒感染后發(fā)生表達(dá)量顯著變化的基因，發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶SF1家族成員ZNFX1具有顯著抑制RNA病毒復(fù)制的功能。進(jìn)一步功能分析表明，ZNFX1是一個(gè)干擾素誘導(dǎo)基因（interferon stimulated gene, ISG），定位于線(xiàn)粒體外膜上。病毒感染后，ZNFX1通過(guò)ARM和P-loop結(jié)構(gòu)域結(jié)合病毒的dsRNA，并與定于線(xiàn)粒體的接頭分子MAVS相互作用，激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)通路，發(fā)揮抑制RNA病毒復(fù)制的功能。由于在靜息狀態(tài)下，ZNFX1具有較高本底蛋白表達(dá)，提示ZNFX1在RNA病毒感染早期階段，即可通過(guò)誘導(dǎo)IFNs和ISGs表達(dá)形成對(duì)RLRs信號(hào)通路的正反饋調(diào)節(jié)。
值得一提的是，徐安龍教授課題組本年度還通過(guò)文昌魚(yú)免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)進(jìn)化上高度保守的dsRNA識(shí)別受體DDX23。通過(guò)回溯到哺乳動(dòng)物中開(kāi)展比較免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)DDX23主要定位于細(xì)胞核內(nèi)。在病毒感染早期，DDX23可從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)，通過(guò)識(shí)別病毒來(lái)源的dsRNA并激活type I IFN等ISGs的表達(dá)，正反饋調(diào)節(jié)RIG-I介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)通路。該論文于2019年 9月18日發(fā)表在Frontiers in Immunology上，元少春教授及徐安龍教授為該論文的共同通訊作者。
Nat Cell Biol文章的全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0416-0
Front Immunol文章的全文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02202/full
