近日，我校藥學(xué)院劉培慶教授、李民副教授課題組在國(guó)際著名期刊Autophagy（IF=11.10）上發(fā)表題為“Discovery of a small molecule targeting autophagy via ATG4B inhibition and cell death of colorectal cancer cells in vitro and in vivo”的研究論文。
該文章以自噬關(guān)鍵蛋白ATG4B為靶點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選和建立熒光共振能量轉(zhuǎn)移的體外高通量篩選體系，篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過(guò)對(duì)自噬信號(hào)通路的研究，發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合，而是抑制了LC3-PE的去脂化過(guò)程，最終阻斷細(xì)胞自噬。這為進(jìn)一步明確ATG4B在自噬信號(hào)通路中的調(diào)控作用提供了新的理論基礎(chǔ)。通過(guò)抗腫瘤作用的研究，發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且營(yíng)養(yǎng)缺乏能進(jìn)一步增強(qiáng)S130的抗腫瘤效果，而過(guò)表達(dá)ATG4B可部分對(duì)抗S130引起的腫瘤細(xì)胞死亡，提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制劑在體內(nèi)主要分布于腫瘤組織，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。綜上，該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標(biāo)，而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開(kāi)發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。
ATG4B抑制劑篩選策略和抗腫瘤作用機(jī)制
研究生伏園園為本文第一作者。上述研究工作由多學(xué)科協(xié)作完成，化合物合成及藥代動(dòng)力學(xué)工作分別由洪亮副教授及鐘國(guó)平副教授完成，同時(shí)得到學(xué)院化合物庫(kù)、黃芝瑛教授課題組的幫助。研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金（31671437）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018ZX09735010）、廣東省自然科學(xué)基金（2016A030313335）、111計(jì)劃（B16047）、廣東省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金（2017B030314030）等項(xiàng)目的資助。
