我校腫瘤防治中心徐瑞華教授領(lǐng)銜的中日韓研究者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)一線(xiàn)治療失敗后的晚期結(jié)直腸癌患者的大型的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)——AXEPT研究（研究號(hào)NCT01996306），旨在探討改良的雙藥聯(lián)合方案（卡培他濱+伊立替康，簡(jiǎn)稱(chēng)XELIRI）的療效及耐受性。該研究首次證實(shí)改良的XELIRI有效且耐受性良好，并于近日通過(guò)快速發(fā)表通道（從投稿至文章接收僅1個(gè)月）在全球頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志《柳葉刀腫瘤》在線(xiàn)發(fā)表（最新影響因子33.9分）。

徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)成員合照

徐瑞華院長(zhǎng)（前排左一）帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行病例分析

腸癌流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀

結(jié)直腸癌是世界第三大常見(jiàn)惡性腫瘤。近10年我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)， 2015年城市人口新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)達(dá) 26 萬(wàn)人，在所有惡性腫瘤中高居第5位。結(jié)直腸癌起病隱匿，我國(guó)腸癌早期確診的比例僅為5%~10%。早期結(jié)直腸癌可以通過(guò)手術(shù)治愈, 5 年生存率可達(dá)90%。而對(duì)于不可手術(shù)治愈的晚期結(jié)直腸癌，全身性化療為首選治療手段。然而，即便通過(guò)全身性化療控制，晚期結(jié)直腸癌的5年生存率仍不足 10%。

腸癌現(xiàn)有的化療方案的局限性

對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，基于氟尿嘧啶和伊立替康的雙藥聯(lián)合化療方案（簡(jiǎn)稱(chēng)FOLFIRI）是目前國(guó)際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。然而，該方案需進(jìn)行每?jī)芍芤淮?、長(zhǎng)達(dá)46小時(shí)的輸液，并且治療前患者需接受中心靜脈插管的手術(shù)，應(yīng)用極為不便。

卡培他濱是一種新型的化療藥物，其活性成分與氟尿嘧啶相同，但為口服用藥（每三周為一周期）。與FOLFIRI方案相比，卡培他濱聯(lián)合伊立替康的XELIRI方案只需每三周進(jìn)行一次2~3小時(shí)的輸液，且治療前無(wú)需進(jìn)行插管手術(shù)，應(yīng)用更為方便。然而，既往歐美的臨床研究發(fā)現(xiàn)， XELIRI方案在歐美人群中的副作用非常大，大量患者因無(wú)法耐受該方案而提前終止治療，療效也達(dá)不到預(yù)期的結(jié)果。所以該方案也一直未被結(jié)直腸癌的各大國(guó)際指南推薦使用。

大膽的科學(xué)設(shè)想

對(duì)于歐美學(xué)者未能解決的臨床難題，徐瑞華教授以及亞洲學(xué)者從未停止探索的腳步?；谄鋱F(tuán)隊(duì)前期開(kāi)展的II期臨床研究，徐瑞華教授前瞻性地提出了科學(xué)設(shè)想：適當(dāng)降低劑量的XELIRI方案能同時(shí)帶來(lái)化療副作用的減低以及療效的增益。基于該設(shè)想，徐瑞華教授與韓國(guó)峨山醫(yī)院Tae Won Kim（金泰萬(wàn)）教授、日本愛(ài)知縣腫瘤醫(yī)院Kei Muro（室圭）教授共同帶領(lǐng)的、由98家醫(yī)院組成的國(guó)際多中心研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了關(guān)于改良的XELIRI方案（卡培他濱用量下調(diào)至800 mg/m2 bid, 伊立替康用量下調(diào)至200 mg/m2，每三周用藥一次）的大型III期A(yíng)XEPT研究。

新方案有效且低毒

AXEPT研究耗時(shí)3年余（2013年12月~2017年6月），共入組650名一線(xiàn)化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。其中近三分之一中國(guó)受試者為中山大學(xué)腫瘤防治中心入組。研究結(jié)果顯示，接受改良的XELIRI方案的患者，平均生存期達(dá)到17個(gè)月，不劣于、甚至超過(guò)了接受FOLFIRI方案的患者的平均生存期（15個(gè)月）。與FOLFIRI方案相比，改良的XELIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率大幅度降低（從72%降低至54%），其中血液學(xué)毒性（如白細(xì)胞減少等）的發(fā)生率更是降低一半以上（從45%下降至20%）。

新方案成為腸癌化療新標(biāo)準(zhǔn)

隨著晚期結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，如何提高這類(lèi)患者的生活質(zhì)量也日益受到重視。AXEPT研究首次證實(shí)，改良的XELIRI方案的療效與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的FOLFIRI方案相當(dāng)，且耐受性更好，應(yīng)用更為方便，在保證治療效果的同時(shí)也使患者的生活質(zhì)量得到了提高。此外，改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案治療費(fèi)用相近，但返院用藥時(shí)間從每2周一次延長(zhǎng)至每3周一次，且每次住院治療的時(shí)間從3天縮短至1天，大幅提高了患者的依從性，也為患者減少了交通費(fèi)用。

AXEPT研究得到了國(guó)際同行的高度認(rèn)可：在《柳葉刀腫瘤》同期發(fā)表的專(zhuān)家述評(píng)中，澳大利亞臨床研究協(xié)作組組長(zhǎng)Timothy Price教授表示，“口服化療藥物的化療方案能使治療更簡(jiǎn)化；AXEPT研究是首個(gè)對(duì)比改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究?；谠撗芯康慕Y(jié)果，改良的XELIRI方案將有望替代FOLFIRI方案成為世界范圍內(nèi)、尤其是亞洲晚期結(jié)直腸癌患者新的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，改變現(xiàn)有的臨床實(shí)踐。”此外，在該研究結(jié)果公布后不久，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)泛亞洲結(jié)直腸癌指南就已將其采納。

在A(yíng)XEPT研究開(kāi)展期間，中日韓的主要研究者共進(jìn)行了9次學(xué)術(shù)委員會(huì)會(huì)議，通過(guò)會(huì)面洽談反復(fù)探討項(xiàng)目實(shí)施遇到的問(wèn)題及提出解決方案，該研究的成功無(wú)疑為我國(guó)臨床研究的開(kāi)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，展示了我國(guó)結(jié)直腸癌領(lǐng)域臨床研究已并跑?chē)?guó)際一流水平。伴隨著綜合國(guó)力的不斷提升，我國(guó)優(yōu)秀臨床研究團(tuán)隊(duì)必將在抗腫瘤道路上繼續(xù)乘風(fēng)破浪，通過(guò)更多更好的研究成果造?；颊?。由于該研究有98家中心參加，由于雜志署名規(guī)定，多數(shù)的研究者作出了貢獻(xiàn)而沒(méi)有辦法在文章中署名，對(duì)這些同事們表示衷心地感謝！感謝所有參與研究的相關(guān)人員，感謝參加研究的病人及病人家屬。

原文鏈接：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30140-2/fulltext