中大新聞網(wǎng)訊（通訊員信文君）神經(jīng)病理性疼痛影響了全球約7-10%的人口，對(duì)人們的生活質(zhì)量造成重大影響，并嚴(yán)重妨害精神心理健康。由于常規(guī)鎮(zhèn)痛藥往往在提供有限的治療效果的同時(shí)引起嚴(yán)重的毒副作用，神經(jīng)性疼痛的臨床管理一直面臨重大挑戰(zhàn)。為了開(kāi)發(fā)新的治療策略，了解疾病的基本病理生理機(jī)制至關(guān)重要。

多層次的表觀(guān)調(diào)控修飾（包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)）是調(diào)節(jié)痛相關(guān)基因表達(dá)的重要機(jī)制。既往的研究主要集中在研究DNA甲基化和組蛋白修飾上。越來(lái)越多的證據(jù)表明，mRNA水平的修飾也可以在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)揮長(zhǎng)期作用。N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)是一種古老且進(jìn)化上保守的修飾，存在于從古細(xì)菌到人類(lèi)的廣泛RNA中。新近研究發(fā)現(xiàn)ac4C能夠通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)節(jié)mRNA翻譯效率和穩(wěn)定性，但其在神經(jīng)性疼痛發(fā)生發(fā)展中起到的作用還尚未可知。

2023年10月25日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院信文君教授，中山大學(xué)腫瘤防治中心謝敬敦教授、謝丹教授合作，在Advanced Science期刊上發(fā)表了題為“Ac4C Enhances the Translation Efficiency of Vegfa mRNA and Mediates Central Sensitization in Spinal Dorsal Horn in Neuropathic Pain”的研究論文。

團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果證實(shí)了mRNA的ac4C修飾參與神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)程。研究者通過(guò)生物信息學(xué)分析和acRIP驗(yàn)證，確定了Vegfa mRNA 3’UTR的特定位點(diǎn)在疼痛模型中表現(xiàn)出ac4C修飾水平的顯著增加。通過(guò)整合多個(gè)Omics數(shù)據(jù)集（包括acRIP-seq、Ribo-seq和RNA-seq），發(fā)現(xiàn)Vegfa mRNA上的ac4C修飾可能通過(guò)影響翻譯效率來(lái)調(diào)節(jié)下游VEGFA蛋白表達(dá)。進(jìn)一步的在體和離體實(shí)驗(yàn)證明ac4C修飾調(diào)控翻譯效率介導(dǎo)的VEGFA上調(diào)增強(qiáng)了脊髓中樞敏化，并隨后導(dǎo)致機(jī)械性痛覺(jué)敏感和熱痛覺(jué)敏感。這些結(jié)果為ac4C修飾參與調(diào)節(jié)靶分子翻譯效率及其在神經(jīng)性疼痛中的作用提供了直接證據(jù)。

科學(xué)假說(shuō)模式圖：ac4C修飾酶NAT10介導(dǎo)的VEGFA表達(dá)上調(diào)參與神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院副教授徐婷、博士研究生王靜和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄔艷為該論文的共同第一作者。該研究受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目和廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303113