中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡(jiǎn)文楊）近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌免疫治療領(lǐng)域的最新研究成果“Biomarkers of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Immunotherapy in Mismatch Repair Deficiency Colorectal Cancer”（錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌新輔助免疫治療病理完全緩解的生物標(biāo)志物）以原創(chuàng)論著的形式在Clinical Cancer Research發(fā)表。
該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授為該論文的通訊作者，中山大學(xué)中山眼科中心謝志教授為共同通訊作者，黎健霞博士后、胡華斌副主任醫(yī)師、秦歌助理研究員為共同第一作者。
這項(xiàng)研究中，鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)基于前瞻性臨床試驗(yàn)PICC研究（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022,7(1):38-48）的多組學(xué)數(shù)據(jù)（靶向DNA測(cè)序、RNA測(cè)序、多重免疫熒光），鑒定了新輔助PD-1免疫治療病理完全緩解的生物標(biāo)志物，有助于篩選新輔助免疫治療的臨床獲益人群。
在結(jié)直腸癌中，大約15%屬于錯(cuò)配修復(fù)缺陷型，這類(lèi)結(jié)直腸癌的特征是DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷型，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負(fù)荷高、突變?cè)葱孕驴乖黾蛹懊庖呒?xì)胞浸潤(rùn)。由于具有較高的免疫原性，這類(lèi)患者對(duì)免疫治療響應(yīng)良好，目前以PD-1單抗為代表的免疫治療已經(jīng)成為錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。
新輔助治療是在癌癥患者接受手術(shù)前進(jìn)行的治療，旨在縮小腫瘤，增強(qiáng)手術(shù)切除腫瘤的可能性，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。新輔助治療的原本目的是作為手術(shù)治療的輔助手段，總體提高癌癥患者的生存。但隨著免疫治療的發(fā)展，其本身可能已經(jīng)可以作為早期錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者的根治性治療。研究顯示，在新輔助免疫治療后實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解并接受觀(guān)察和等待策略的結(jié)直腸癌患者后續(xù)再無(wú)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，在無(wú)需手術(shù)治療的情況下實(shí)現(xiàn)了腫瘤的治愈。
雖然新輔助免疫治療用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌顯示出較高的完全緩解率（60~88%），但是目前仍然缺乏對(duì)免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，即識(shí)別出錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌中，哪些患者是可以達(dá)到腫瘤完全緩解的。臨床上要實(shí)現(xiàn)這部分患者的藥物治愈、免除手術(shù)及器官保留，需要在治療前識(shí)別能達(dá)到完全反應(yīng)的患者。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)比較了接受6個(gè)周期新輔助免疫治療后完全緩解和未完全緩解患者治療前的腫瘤-免疫特征，以鑒定新輔助免疫治療完全緩解的生物標(biāo)志物。
研究示意圖
基于PICC試驗(yàn)患者的樣本，研究團(tuán)隊(duì)使用NGS測(cè)序技術(shù)分析了完全緩解患者和非完全緩解患者的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征，并使用多重免疫熒光技術(shù)評(píng)估了腫瘤微環(huán)境，以確定可預(yù)測(cè)完全緩解反應(yīng)的生物標(biāo)志物。此外，研究團(tuán)隊(duì)還整合了單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)及多重免疫熒光數(shù)據(jù)，來(lái)探索完全緩解反應(yīng)相關(guān)免疫細(xì)胞的潛在可能機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，完全緩解和非完全緩解患者的腫瘤免疫特征差異在治療前就存在，完全緩解患者具有更高的免疫激活特征，包括T細(xì)胞受體、抗原呈遞等信號(hào)。此外，完全緩解患者具有更高的CD8+ T細(xì)胞密度。整合分析表明，CD8+ T細(xì)胞中，PD-1低表達(dá)的亞群（PD-1lo CD8+ T細(xì)胞）占比更多。有趣的是，與完全緩解反應(yīng)顯著正相關(guān)的是PD-1lo CD8+ T細(xì)胞，而非PD-1高表達(dá)的CD8+ T細(xì)胞。這些PD-1lo CD8+ T細(xì)胞高表達(dá)TRGC2、CD160、KLRB1等基因，低表達(dá)增殖和耗竭相關(guān)基因。
綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌內(nèi)部的免疫異質(zhì)性，以及免疫治療誘導(dǎo)錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌腫瘤完全緩解的分子標(biāo)志物，這可能有助于降低免疫治療成本，減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，并對(duì)觀(guān)察-等待策略、器官保存具有重要意義。
