中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）重度抑郁癥（MDD）是一種嚴(yán)重的心理疾病，會(huì)對(duì)患者的生活產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。目前經(jīng)典藥物選擇性血清素再攝取抑制劑，治療效果需要數(shù)周才能顯現(xiàn)，并且對(duì)超過(guò)30%的患者治療無(wú)效；近年來(lái)氯胺酮和電刺激等療法表現(xiàn)出快速、強(qiáng)大的抗抑郁效果，然而有可能導(dǎo)致成癮及誘發(fā)精神分裂癥、癲癇等風(fēng)險(xiǎn)，限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。因此研發(fā)快速起效、副作用小的抗抑郁策略迫在眉睫。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡等多功能特性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小樣本臨床研究初步發(fā)現(xiàn)MSC具有改善抑郁焦慮樣行為的作用。然而靜脈輸注的MSC主要分布在肺部，極少進(jìn)入大腦，那么MSC如何調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)揮抗抑郁作用？
為了回答這一問(wèn)題，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授和張小然副教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展研究，近日在Nature Communications上發(fā)表了題為“Mesenchymal stromal cells alleviate depressive and anxiety-like behaviors via a lung vagal-to-brain axis in male mice”的論文，研究揭示了MSC通過(guò)肺迷走傳入神經(jīng)→孤束核→中縫背核神經(jīng)通路發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用。
研究人員構(gòu)建了慢性束縛應(yīng)激（CRS）和反復(fù)社交挫敗（RSD）兩種小鼠抑郁模型，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注的MSC可以明顯緩解壓力誘導(dǎo)的抑郁焦慮樣行為。進(jìn)一步檢測(cè)腦組織和外周血清中的炎癥因子，發(fā)現(xiàn)在MSC輸注后并不影響IL-6和TNF-α的表達(dá)水平，提示可能存在抗炎作用外的其他機(jī)制。應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁和焦慮樣行為通常與多巴胺能系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、血清素能系統(tǒng)有關(guān)，通過(guò)腦區(qū)篩查，研究人員觀(guān)察到中樞血清素能系統(tǒng)關(guān)鍵腦區(qū)中縫背核5-HT神經(jīng)元被顯著激活，提示該核團(tuán)可能在MSC抗抑郁作用中扮演了關(guān)鍵角色。
那么外周分布的MSC如何對(duì)中樞中縫背核5-HT神經(jīng)元產(chǎn)生影響？肺部被豐富的感覺(jué)神經(jīng)纖維支配，這些感覺(jué)神經(jīng)纖維向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞外周信息。靜脈輸注的MSC大量分布在肺部，并與感覺(jué)神經(jīng)纖維（VGLUT2+）靠近，利用VGLUT2-GCaMP6小鼠離體肺切片發(fā)現(xiàn)MSC可直接激活迷走神經(jīng)感覺(jué)纖維，并在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)（nodose ganglia，迷走感覺(jué)神經(jīng)元胞體所在位置）中觀(guān)察到c-Fos表達(dá)增加。利用迷走神經(jīng)切斷術(shù)和雙向跨突觸病毒示蹤進(jìn)一步驗(yàn)證了MSC通過(guò)肺迷走-孤束核-中縫背核通路向中樞傳遞信號(hào)，首次揭示了MSC通過(guò)肺-腦軸介導(dǎo)中縫背核5-HT神經(jīng)元激活進(jìn)而改善小鼠抑郁焦慮樣行為的新機(jī)制。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MSC分泌的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在肺感覺(jué)神經(jīng)纖維的激活中發(fā)揮的重要作用。直接霧化吸入遞送BDNF受體激動(dòng)劑（7,8-DHF）可明顯改善壓力誘導(dǎo)的小鼠抑郁焦慮樣行為，提示靶向肺-腦軸有望成為治療抑郁癥的新策略。
研究示意圖
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了靜脈注射的MSC通過(guò)肺迷走-孤束核-中縫背核通路調(diào)控中樞5-羥色胺能系統(tǒng)改善小鼠焦慮抑郁樣行為的新機(jī)制，為探索靶向肺-腦軸的抗抑郁策略提供了新思路。
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授和張小然副教授為文章的共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員黃晶、黃瑋俊、蟻俊哲為并列第一作者。九江學(xué)院鄧藝雯、中山大學(xué)陳小湧等也對(duì)此研究作出了重要貢獻(xiàn)。
