中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）2024年2月6日，中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授和孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加教授團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表題為“SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming”的研究論文。該研究揭示了磷酸酶SHP-1在維持白血病干細(xì)胞化療耐藥性和免疫逃逸中的重要作用，為急性髓系白血病治療提出了新的策略。
急性髓系白血?。ˋML）是成人中最常見(jiàn)的惡性血液系統(tǒng)疾病之一，即使在常規(guī)化療和靶向藥物治療的條件下，其五年生存率仍然不足50%。白血病干細(xì)胞（LSC）存在極其明顯的細(xì)胞異質(zhì)性，這種異質(zhì)性在不同LSC亞群之間表現(xiàn)出各自獨(dú)特的生物學(xué)特性和生存策略，導(dǎo)致針對(duì)LSC的靶向治療面臨極大挑戰(zhàn)，成為AML治療成功的關(guān)鍵性障礙。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)對(duì)AML小鼠模型和人類(lèi)患者樣本進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)化療耐藥的靜息態(tài)LSC（chemoresistant LSC, crLSC）和快速增殖的活化態(tài)LSC（cycling LSC）在細(xì)胞周期、能量代謝、化療耐藥和免疫逃逸等生物學(xué)特征存在顯著差異。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)非受體型酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）對(duì)AML的LSC有重要調(diào)控作用。已知SHP-1通過(guò)對(duì)特定底物的去磷酸化作用，負(fù)調(diào)控多種細(xì)胞信號(hào)通路，從而抑制免疫細(xì)胞的過(guò)度活化，維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。此外，團(tuán)隊(duì)前期研究揭示SHP-1對(duì)維持正常造血干細(xì)胞（HSC）靜息狀態(tài)有重要作用。基于此，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)SHP-1在A(yíng)ML的crLSC中表達(dá)水平顯著高于cycling LSC和正常HSC。并進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲除或抑制SHP-1能夠有效地將耐藥crLSC轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)化療更敏感的cycling LSC，從而顯著提升化療對(duì)AML的治療效果。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)SHP-1是調(diào)節(jié)AKT激酶活性和蛋白降解的關(guān)鍵分子。SHP-1敲除導(dǎo)致crLSC中AKT過(guò)度活化，進(jìn)而通過(guò)AKT-β-catenin通路上調(diào)細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵限速酶磷酸果糖激酶（PFKP），導(dǎo)致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化顯著增強(qiáng)，從而進(jìn)入活化狀態(tài)。這種代謝重編程的效果將原本對(duì)化療不敏感的靜息態(tài)crLSC轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)化療敏感的活化態(tài)cycling LSC，從而提高了AML的化療效果。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)crLSC具有強(qiáng)大的免疫逃逸能力，并證實(shí)抑制SHP-1可以有效增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)crLSC的免疫監(jiān)視作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上調(diào)，而代謝酶PFKP可有效促進(jìn)MYC蛋白的降解，進(jìn)而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表達(dá)，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)crLSC的識(shí)別和殺傷作用。
該研究不僅系統(tǒng)闡釋了SHP-1在A(yíng)ML中維持crLSC化療耐藥和免疫逃逸特性中的關(guān)鍵作用及其機(jī)制，而且還證實(shí)了抑制SHP-1促進(jìn)crLSC代謝重編程是增強(qiáng)AML常規(guī)化療和免疫治療效果的有效策略，為AML治療提供了新思路。
該研究的共同第一作者包括徐曦研究員（現(xiàn)任職南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科）、俞妍慧、張文雯、馬微微和何沖博士。文章的通訊作者為中山醫(yī)學(xué)院的趙萌教授、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的蔣琳加教授和南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的饒栓教授。
