中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒起源于外源病毒對(duì)遠(yuǎn)古生命生殖系的侵染，經(jīng)過(guò)數(shù)百萬(wàn)年的協(xié)同進(jìn)化，逐漸穩(wěn)固下來(lái)成為宿主基因組的一部分。人類(lèi)基因組中8%的DNA由內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)序列組成。然而，由于其序列在進(jìn)化過(guò)程中不斷累積突變并受縛于宿主基因組的沉默機(jī)制，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被認(rèn)為大多處于“死亡”狀態(tài)，化作宿主基因組中的“古病毒遺跡”或“垃圾DNA”。近年來(lái)，這些“古病毒遺跡”在發(fā)育與疾病中的調(diào)控作用逐漸引起關(guān)注。特別值得一提的是，進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中，胎盤(pán)這一重要器官的形成與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的適時(shí)“復(fù)活”密切相關(guān)，后者可通過(guò)編碼類(lèi)病毒蛋白或提供組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件（如增強(qiáng)子、啟動(dòng)子等），促進(jìn)胎盤(pán)發(fā)育；然而，人們對(duì)這些“古病毒遺跡”在此過(guò)程中如何進(jìn)行調(diào)控還知之甚少。
2024年3月，中山醫(yī)學(xué)院王繼廠(chǎng)教授團(tuán)隊(duì)在PNAS雜志發(fā)表題為Endogenous retrovirus HERVH-derived lncRNA UCA1 controls human trophoblast development的研究論文，揭示靈長(zhǎng)類(lèi)特有的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒-H（HERVH）可通過(guò)表達(dá)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）促進(jìn)人類(lèi)胎盤(pán)滋養(yǎng)層干細(xì)胞的自我更新，而其異常激活則抑制合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞形成，可能與胎盤(pán)發(fā)育性疾?。ㄈ缭绨l(fā)型子癇前期等）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
王繼廠(chǎng)教授團(tuán)隊(duì)及其他研究人員的先前工作揭示，HERVH作為古病毒的“明星”分子，在促進(jìn)人類(lèi)囊胚中的上胚層細(xì)胞發(fā)育、生殖細(xì)胞特化以及維持干細(xì)胞多能性等方面扮演重要角色，而對(duì)其是否及如何調(diào)控其他發(fā)育事件仍有待探索。本研究試圖探索 HERVH在胎盤(pán)滋養(yǎng)層譜系發(fā)育過(guò)程中的功能。為此，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)系統(tǒng)分析胚胎與胎盤(pán)譜系染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾以及轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)數(shù)據(jù)，解析了不同HERVH亞家族在胎盤(pán)滋養(yǎng)層譜系發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)模式。關(guān)鍵的是，與HERVH其他亞家族在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中染色質(zhì)顯著開(kāi)放不同，LTR7C/HERVH 亞家族在胎盤(pán)滋養(yǎng)層譜系中染色質(zhì)相對(duì)開(kāi)放并表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄激活。一方面，LTR7C序列富含滋養(yǎng)層譜系特征性轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合基序，推測(cè)其可能以提供組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的方式促進(jìn)胎盤(pán)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；另一方面，為探究HERVH是否通過(guò)其他途徑來(lái)調(diào)控胎盤(pán)發(fā)育，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了HERVH衍生的lncRNA的轉(zhuǎn)錄模式，發(fā)現(xiàn)LTR7C/HERVH來(lái)源的靈長(zhǎng)類(lèi)特異性lncRNA UCA1（Urothelial Cancer Associated 1）在胎盤(pán)滋養(yǎng)層譜系特化過(guò)程中表達(dá)最為顯著。為探究UCA1的生物學(xué)功能，研究人員利用人類(lèi)滋養(yǎng)層干細(xì)胞（hTSC），對(duì)其進(jìn)行過(guò)表達(dá)及功能缺失實(shí)驗(yàn)，揭示UCA1可促進(jìn) hTSC的自我更新，而其異常激活可觸發(fā)I型干擾素信號(hào)途徑，進(jìn)而抑制合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞的形成。重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在早發(fā)型子癇前期患者的胎盤(pán)樣本中檢測(cè)到 UCA1 表達(dá)上調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)UCA1的滋養(yǎng)層細(xì)胞具有與子癇前期胎盤(pán)相似的分子特征，提示UCA1 的高表達(dá)可作為該疾病診斷的潛在生物標(biāo)志物。
綜上，本研究豐富了HERVH 調(diào)控早期胚胎發(fā)育的多重角色，揭示了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒促進(jìn)胎盤(pán)滋養(yǎng)層譜系發(fā)育的新機(jī)制，并為研究胎盤(pán)發(fā)育性疾病提供了新的視角和思路。
本研究在王繼廠(chǎng)教授指導(dǎo)下完成。中山醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生孔旭輝、在讀博士生陳漫琪和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院李瑞岐博士為該論文共同第一作者，王繼廠(chǎng)教授團(tuán)隊(duì)屈雨亮博士和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心孫傳波博士為論文共同通訊作者。
論文鏈接：https:// www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2318176121
