中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）在生化教科書(shū)中，U1 snRNP與U4 snRNP的分子生物學(xué)功能是真核生物中參與pre-mRNA splicing。2010年，Gideon Dreyfuss實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)U1 snRNP具有維持新生全長(zhǎng)pre-mRNA轉(zhuǎn)錄的新功能，并命名為U1 snRNP telescripting。2023年，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞中心姚成果課題組與廈門(mén)大學(xué)葉從庭課題組合作在國(guó)際生化領(lǐng)域權(quán)威雜志JBC發(fā)表更新了U1 snRNP telescripting的分子機(jī)制模型（2023， JBC），但U1 snRNP telescripting究竟是否與U1的經(jīng)典splicing功能相關(guān)尚不明確。
2024年6月26日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞中心姚成果課題組與廈門(mén)大學(xué)葉從庭課題組繼續(xù)針對(duì)U1 snRNP telescripting分子機(jī)制的核心問(wèn)題深耕挖掘，在國(guó)際頂級(jí)期刊《PNAS》上發(fā)表了題為‘U4 snRNP inhibits premature cleavage and polyadenylation of pre-mRNAs’的學(xué)術(shù)論文，報(bào)道了針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)這一重難點(diǎn)問(wèn)題的最新研究成果。這是該課題組近年在mRNA長(zhǎng)度調(diào)控領(lǐng)域的重要進(jìn)展 （2017， NAR； 2018，2019，2021，2022， RNA Biol.; 2020, BBRC; 2023, JBC）。
為了探討U1 snRNP telescripting現(xiàn)象是否與U1 splicing相關(guān)，他們針對(duì)splicing復(fù)合體中的另一重要復(fù)合體U4 snRNP進(jìn)行功能失活實(shí)驗(yàn)。通過(guò)設(shè)計(jì)特異性針對(duì)U4 snRNA的反義核酸（antisense morpholino oligo, AMO）和細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)U4 AMO在體外和細(xì)胞內(nèi)都可以特異性的功能失活U4 snRNP。通過(guò)3’-seq實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)U1與U4 AMO處理都能引起內(nèi)含子內(nèi)數(shù)以萬(wàn)計(jì)的cryptic polyadenylation site (PAS)激活，從而使得pre-mRNA變短（>4000基因）。這個(gè)結(jié)果直接證明了U1 snRNP telescripting現(xiàn)象并不是U1所獨(dú)有的，從而推翻了之前Dreyfuss實(shí)驗(yàn)室的諸多觀(guān)點(diǎn)。
此項(xiàng)研究對(duì)于共轉(zhuǎn)錄加工的分子機(jī)制研究意義深遠(yuǎn)。鑒于U1與U4在splicing過(guò)程中的核心作用，這是首次直接用更有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，很有可能是整個(gè)splicing過(guò)程抑制了cryptic PAS的利用，從而防止premature cleavage and polyadenylation (PCPA)和premature transcription termination (PTT)。這個(gè)假說(shuō)有望為分子生物學(xué)中心法則下的真核基因調(diào)控表達(dá)增添新的內(nèi)容：即splicing的另一普適性新功能，是防止基因轉(zhuǎn)錄提前PCPA, 從而預(yù)防過(guò)早轉(zhuǎn)錄終止（premature transcription termination, PTT）。值得一提的是，該論文從提交到接受僅用41天，側(cè)面表明編輯和審稿人對(duì)研究結(jié)果的高度認(rèn)可。
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院研究生馮秋敏、趙丹慧、林則瑾是論文的共同第一作者，廈門(mén)大學(xué)葉從庭副教授是論文的共同通訊作者，中山大學(xué)姚成果副教授是論文的主要通訊作者。該研究得到了多項(xiàng)基金，包括國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。
