中大新聞網(wǎng)訊（通訊員楊露）近日，附屬第三醫(yī)院腦病中心彭福華、湯常永、邱偉團(tuán)隊(duì)揭示了ClC-2在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育及髓鞘修復(fù)中的作用，及其致髓鞘病變的具體作用機(jī)制，并通過(guò)對(duì)該機(jī)制的全面探討與闡釋?zhuān)Y選了可能的干預(yù)靶點(diǎn)作為CC2L及其他類(lèi)似的白質(zhì)腦病的潛在治療策略。相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際期刊《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）。

白質(zhì)腦病是一類(lèi)以腦白質(zhì)內(nèi)髓鞘或膠質(zhì)細(xì)胞受累為主要特征的疾病，包括遺傳性、獲得性及其他不明原因引起的白質(zhì)腦病。盡管目前對(duì)多種獲得性白質(zhì)腦病如多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs）等的了解和研究已經(jīng)比較全面且深入，但對(duì)于各類(lèi)遺傳性白質(zhì)腦病的認(rèn)識(shí)還比較局限。CLCN2相關(guān)白質(zhì)腦?。–hloride voltage-gated channel 2 related leukoencephalopathy，CC2L）是一種由CLCN2基因突變致其編碼的電壓門(mén)控氯離子通道（Chloride voltage-gated channel 2，ClC-2）異常而引起的白質(zhì)腦病，臨床表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的共濟(jì)失調(diào)及認(rèn)知功能下降，部分伴有視力減退。然而，受限于CC2L罕見(jiàn)病例的散在分布、且缺乏理想的動(dòng)物模型，目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)ClC-2結(jié)構(gòu)或功能異常與髓鞘病變的關(guān)系及其具體作用機(jī)制仍未明確。

該研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ClC-2影響少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖與分化，同時(shí)影響髓鞘修復(fù)及白質(zhì)功能；團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)異常高表達(dá)SPP1是由星形膠質(zhì)細(xì)胞中CLCN2的變化導(dǎo)致，并通過(guò)作用于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞上的CD44受體影響其正常功能及髓鞘結(jié)構(gòu)的維持。為明確CC2L相關(guān)髓鞘病變的具體作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究CC2L-iPSCs來(lái)源的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)SPP1異常表達(dá)可能是引起CC2L相關(guān)髓鞘病變的重要原因，靶向SPP1或其下游受體的干預(yù)措施可改善CC2L相關(guān)少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞發(fā)育障礙，并可能作為改善CC2L相關(guān)白質(zhì)病變的有效治療手段。

該研究全面探討了星形膠質(zhì)細(xì)胞ClC-2參與少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞發(fā)育及髓鞘修復(fù)的機(jī)制，及其在ClC-2相關(guān)髓鞘病變與多種不同白質(zhì)腦病中存在的普適規(guī)律。通過(guò)CC2L-患者特異的iPSC明確了相應(yīng)機(jī)制在CC2L致病中的作用，為CC2L及類(lèi)似白質(zhì)腦病的機(jī)制研究和靶向干預(yù)治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03159-x