中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉海寧）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林水賓教授團(tuán)隊(duì)的合作研究成果“Targeting tumor-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy”發(fā)表于英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)會(huì)刊、胃腸領(lǐng)域頂級(jí)期刊Gut雜志（IF=31.79），該研究闡明了肝內(nèi)膽管癌（ICC）微環(huán)境中多核型髓源抑制性細(xì)胞（PMN-MDSC）募集的分子調(diào)控機(jī)制，為改善ICC抗PD-1耐藥提供了聯(lián)合治療新策略。
圖片說(shuō)明：肝內(nèi)膽管癌METTL1促進(jìn)CXCL8/Cxcl5的翻譯以招募PMN-MDSC，進(jìn)而抑制CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增和CD4+和CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性，介導(dǎo)ICC抗PD-1耐藥。靶向METTL1并阻斷CXCR2抑制PMN-MDSC的遷移，恢復(fù)CD4+和CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能，改善ICC抗PD-1治療療效。
78%的ICC患者在首次診斷時(shí)即為晚期，治療手段有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)辟了晚期腫瘤治療的新模式，但I(xiàn)CC對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答率明顯低于其他實(shí)體腫瘤，其潛在機(jī)制尚不清楚。
免疫微環(huán)境與腫瘤的進(jìn)展以及免疫治療的響應(yīng)密切相關(guān)，匡銘教授團(tuán)隊(duì)和林水賓教授團(tuán)隊(duì)基于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫(kù)，發(fā)現(xiàn)晚期膽管癌中PMN-MDSC浸潤(rùn)顯著增加，且tRNA m7G修飾酶METTL1與PMN-MDSC的浸潤(rùn)密切相關(guān)?；蚬こ淌蟮榷喾N體內(nèi)模型揭示METTL1通過(guò)促進(jìn)腫瘤PMN-MDSC的募集，促進(jìn)ICC進(jìn)展。通過(guò)tRNA還原和剪切測(cè)序、多聚核糖體相關(guān)的mRNA測(cè)序，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)METTL1選擇性調(diào)控趨化因子人CXCL8和Cxcl5的翻譯，阻斷趨化因子受體或敲除METTL1可顯著改善ICC抗PD-1治療的效果。
該論文第一作者是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授的在讀博士生劉海寧、博士后曾雪貞和在讀博士生任旭鑫。匡銘教授和林水賓教授為共同通訊作者?？镢懡淌谂c林水賓教授長(zhǎng)期合作探究肝癌mRNA的異常翻譯調(diào)控作用，既往研究成果揭示了mRNA異常翻譯對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵作用并于Molecular Cell等雜志發(fā)表多篇合作論文?，F(xiàn)從免疫新視角首次揭示趨化因子在mRNA翻譯層面被異常調(diào)控的新機(jī)制，為改善ICC抗PD-1治療療效提供聯(lián)合新策略。
論文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/25/gutjnl-2022-327230
