中大新聞網(wǎng)訊（通訊員呂娟容、熊麗娜）生命個(gè)體在衰老時(shí)會(huì)產(chǎn)生自由基（活性氧ROS）來(lái)降解組織，導(dǎo)致衰老，即衰老的自由基學(xué)說(shuō)。轉(zhuǎn)錄因子FoxO已經(jīng)被證明是延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，調(diào)節(jié)抗氧化基因的表達(dá)來(lái)降解自由基、延長(zhǎng)生命。近年來(lái)，人們開(kāi)始關(guān)注healthspan（健康生命延長(zhǎng)，即延長(zhǎng)中青年期的生命），因?yàn)橹星嗄昶诘纳墙】档模娱L(zhǎng)更加有意義。有趣的是近年發(fā)現(xiàn)ROS在非衰老期（中青年期）是有益于健康的，包括人類(lèi)體育運(yùn)動(dòng)鍛煉后產(chǎn)生的ROS。但是，ROS如何延長(zhǎng)生命、有益于健康的機(jī)制仍不清楚。
昆蟲(chóng)滯育(diapause)類(lèi)似動(dòng)物冬眠，是物種為了生存而進(jìn)化出來(lái)的重要策略，因?yàn)樵诤涞赜虿粶兔媾R死亡。我們以農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)--棉鈴蟲(chóng)(Helicoverpa armigera)的蛹滯育為研究對(duì)象開(kāi)展工作，蛹期相當(dāng)中年期，蛹滯育和生命延長(zhǎng)同義，屬于healthspan范疇(如下圖示)。我們?cè)谶^(guò)去發(fā)現(xiàn)了第一例自然發(fā)生的、生理水平的ROS作為胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)棉鈴蟲(chóng)腦中胰島素信號(hào)路徑來(lái)實(shí)現(xiàn)生命延長(zhǎng) (2017，PNAS)的前期工作基礎(chǔ)上，深入開(kāi)展FoxO延長(zhǎng)生命的機(jī)制研究。
圖1. 棉鈴蟲(chóng)蛹滯育延長(zhǎng)生命
本項(xiàng)工作首先用基因敲除技術(shù)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)，證明了FoxO是誘導(dǎo)棉鈴蟲(chóng)蛹滯育、延長(zhǎng)生命的關(guān)鍵基因；接著顯示出昆蟲(chóng)腦中上調(diào)的ROS首先活化FoxO，活化的FoxO通過(guò)啟動(dòng)泛素化基因Ubc的表達(dá)，從而激活泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)；再通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，鑒定出177個(gè)泛素化蛋白，這些蛋白主要集中在調(diào)節(jié)蛋白翻譯和轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和發(fā)育過(guò)程，暗示代謝和發(fā)育路徑的基因表達(dá)下調(diào)，其中就包括TGFβ受體1 (TGFβ是調(diào)節(jié)發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)路徑，TGFβ受體1則是該路徑的關(guān)鍵控制基因)；最后從多角度證明了TGFβ受體1如何被泛素化、被活化的UPS降解，減少TGFβ發(fā)育信號(hào)，導(dǎo)致昆蟲(chóng)腦的發(fā)育受阻，降低代謝活性，引起滯育的發(fā)生和蛹期生命的延長(zhǎng)。這個(gè)結(jié)果和過(guò)去轉(zhuǎn)錄因子FoxO誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)來(lái)降解自由基、引發(fā)老年壽命的延長(zhǎng)是完全不同，工作的核心創(chuàng)新點(diǎn)就是以昆蟲(chóng)蛹滯育作為模型，首次揭示了ROS通過(guò)FoxO延長(zhǎng)中青年期生命的新機(jī)制。
圖2. 在滯育開(kāi)始前，泛素化TGFβRI通過(guò)FoxO-Ubc-UPS途徑被降解
2022年11月28日，在美國(guó)科學(xué)院院刊(PNAS)上在線(xiàn)發(fā)表了李文笙教授和徐衛(wèi)華教授團(tuán)隊(duì)合作的論文，題為“FoxO induces pupal diapause by decreasing TGFβ signaling”。有害生物控制與資源利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一完成單位，該研究獲得國(guó)家基金委重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。
