中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉海英）端粒是線(xiàn)性染色體末端的一個(gè)保護(hù)性結(jié)構(gòu)。由于DNA復(fù)制的末端隱縮，端粒長(zhǎng)度隨著細(xì)胞分裂而縮短，是控制細(xì)胞分裂的生物鐘。而癌細(xì)胞卻具有延伸端粒的能力，可以無(wú)限增殖。大約85%的癌細(xì)胞通過(guò)端粒酶延伸端粒，另外15%的癌細(xì)胞采用端粒延伸替代機(jī)制，稱(chēng)為ALT。ALT細(xì)胞主要通過(guò)同源重組的方式延伸端粒。通常，ALT腫瘤的惡性程度高于端粒酶陽(yáng)性腫瘤，具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，治療更具挑戰(zhàn)性。
端?？梢赞D(zhuǎn)錄得到一類(lèi)非編碼RNA稱(chēng)為T(mén)ERRA。TERRA從亞端粒區(qū)域開(kāi)始向端粒區(qū)域轉(zhuǎn)錄，因此TERRA包含亞端粒序列和端粒序列兩個(gè)部分。TERRA可以插入到端粒DNA雙鏈中，形成R-loop結(jié)構(gòu)，促進(jìn)端粒同源重組過(guò)程中的鏈入侵。大量的TERRA存在會(huì)在端粒區(qū)域形成大量R-loop結(jié)構(gòu)，不利于端粒的復(fù)制；而TERRA數(shù)量過(guò)少，則不利于端粒DNA損傷的同源重組修復(fù)和ALT細(xì)胞的端粒延伸。因此TERRA的含量是一把雙刃劍，需要受到精確的調(diào)控。我院劉海英副教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究TERRA的表達(dá)調(diào)控及其對(duì)疾病的影響。
繼發(fā)現(xiàn)TERRA的轉(zhuǎn)錄受TCOF1調(diào)控后（Xin Nie, et al. Cell Death Differ, 2021），近期中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉海英副教授團(tuán)隊(duì)揭示了TERRA的穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制。m6A修飾是廣泛存在的RNA修飾，調(diào)控RNA的剪接加工、翻譯、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解等過(guò)程。作者發(fā)現(xiàn)TERRA的亞端粒序列而非端粒序列中存在m6A修飾，該修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3完成，然后被m6A reader蛋白YTHDC1識(shí)別并結(jié)合。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)m6A修飾調(diào)控了TERRA的穩(wěn)定性，當(dāng)METTL3或YTHDC1敲低時(shí)，TERRA降解速度加快，細(xì)胞內(nèi)TERRA含量下降。
圖1 TERRA的亞端粒序列具有m6A修飾(A)，敲低METTL3 TERRA加速TERRA降解（B）
由于A(yíng)LT細(xì)胞的端粒同源重組依賴(lài)于TERRA，METTL3的敲低使得TERRA及端粒R-loop減少，同源重組效率下降，進(jìn)而使得端粒縮短，最終顯著抑制ALT腫瘤細(xì)胞的增殖，而對(duì)端粒酶陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞無(wú)抑制效果。這些結(jié)果表明TERRA的穩(wěn)定性受m6A修飾調(diào)控，通過(guò)抑制METTL3降低TERRA水平引起端粒不穩(wěn)定是潛在的ALT腫瘤治療新途徑。
圖2 METTL3敲低抑制端粒同源重組（A），引起端粒縮短（B）,抑制ALT腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)（C）
該研究結(jié)果近日發(fā)表在Nucleic Acids Research雜志。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)生陳麗萍和張燦峰為共同第一作者，劉海英副教授為通訊作者。相關(guān)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金支持。
