3月27日，《自然》在線(xiàn)發(fā)表了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中山一院）研究員王驥團(tuán)隊(duì)同合作者的最新成果。他們提出了全新的疫苗佐劑設(shè)計(jì)思路，開(kāi)發(fā)出全球首個(gè)具有引導(dǎo)抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的新型疫苗佐劑SABER，為疫苗研發(fā)開(kāi)辟了新路徑。

"與傳統(tǒng)佐劑不同，SABER具有雙重功能。"論文通訊作者王驥向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》介紹，一方面，它能將抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，加速抗原交叉遞呈；另一方面，可通過(guò)激活干擾素刺激基因（STING）蛋白激活抗原遞呈細(xì)胞，從而顯著提升疫苗誘導(dǎo)表達(dá)CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力，為未來(lái)疫苗研發(fā)搭建了全新技術(shù)平臺(tái)。

該技術(shù)已獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。《自然》雜志審稿人對(duì)這一雙功能佐劑分子給予了高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為它"是一個(gè)創(chuàng)新概念，非常有趣并很有前景，有臨床轉(zhuǎn)化的可能性"。

CD8+T細(xì)胞是殺傷腫瘤的主力軍，在腫瘤疫苗中，誘導(dǎo)其免疫反應(yīng)至關(guān)重要。

2020年，王驥團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表的研究表明，通過(guò)誘導(dǎo)強(qiáng)有力的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，可以增強(qiáng)疫苗防護(hù)突變病原體的能力。但CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)不足，一直是疫苗領(lǐng)域的難題之一。

王驥指出，上述問(wèn)題的難點(diǎn)在于抗原交叉遞呈過(guò)程的復(fù)雜性與低效性。交叉遞呈主要發(fā)生在樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）中，需經(jīng)歷抗原從細(xì)胞外被攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)、最終抵達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并裝載到MHC-I分子上等步驟。在傳統(tǒng)疫苗中，抗原進(jìn)入細(xì)胞后如無(wú)頭蒼蠅般分散在細(xì)胞質(zhì)各處，無(wú)法有效富集到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近，而這"最后一公里"是影響交叉遞呈的關(guān)鍵限速步驟。因此，找到一個(gè)能將抗原精準(zhǔn)遞送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的"導(dǎo)航儀"至關(guān)重要，這需要免疫學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科的協(xié)同創(chuàng)新。

為了破解這一難題，王驥組建了一支多學(xué)科交叉研究團(tuán)隊(duì)。經(jīng)過(guò)一次次頭腦風(fēng)暴，他們逐漸有了思路：或許可以利用能夠結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上蛋白的高親和力小分子。

基于多年在STING研究中積累的經(jīng)驗(yàn)，王驥判斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING蛋白可能是突破口。

團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性提出以位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白STING為靶點(diǎn)，利用STING激動(dòng)劑偶聯(lián)抗原多肽，探索其是否能在激活STING的同時(shí)將抗原多肽精準(zhǔn)遞送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。論文共同第一作者、中山一院副研究員王夏峰分析、改造、篩選了多個(gè)家族的STING激動(dòng)劑，最終得到一類(lèi)高親和力的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向分子——SABER。

在研究過(guò)程中，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)展順利，成功證實(shí)了SABER分子能夠強(qiáng)化抗原交叉遞呈功能，并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖。但在隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)遭遇挑戰(zhàn)。

"我們當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，尋找一個(gè)合適的體內(nèi)遞送策略極為困難。"王夏峰表示。

由于SABER-多肽偶聯(lián)物的體積較大，導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)胞的效率不高。王驥建議將偶聯(lián)物封裝于某些用于藥物遞送的載體材料中，以提升細(xì)胞層面的遞送效率。然而，研究團(tuán)隊(duì)缺乏合成載體材料的經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)設(shè)備。得知課題組的訴求，醫(yī)院很快為其專(zhuān)門(mén)購(gòu)置了包載藥物所需的微流控設(shè)備。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)投入了一年多的時(shí)間探索實(shí)驗(yàn)條件，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試不同的封裝材料和配方，以檢驗(yàn)有效性。他們最終選定了安全有效的脂質(zhì)納米粒載體配方和工藝，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得可穩(wěn)定重復(fù)的陽(yáng)性結(jié)果。

在研究中，團(tuán)隊(duì)證明了SABER可以提升CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，其能力優(yōu)于現(xiàn)有主要佐劑5倍以上。在多種腫瘤和傳染病疫苗動(dòng)物模型中，SABER均展現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)防和治療效果。在腫瘤新抗原疫苗中，其效果顯著強(qiáng)于臨床研究中普遍采用的Poly I：C佐劑，可有效治療對(duì)免疫治療抵抗的腫瘤。

而基于SABER技術(shù)的新冠病毒多肽疫苗可將變異毒株的病毒載量降至1/100。SABER不但能夠提升細(xì)胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要佐劑相當(dāng)甚至更高的增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)的能力，可以有效增強(qiáng)交叉保護(hù)中和抗體的誘導(dǎo)。

"該成果不僅實(shí)現(xiàn)了抗原高效遞送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還通過(guò)激活STING蛋白，聚集抗原加工所需的關(guān)鍵元件，大幅提升了抗原交叉遞呈效率，將CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)提升到了非常高的水平。"王驥表示，該成果為疫苗研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了新的思路與技術(shù)，有望進(jìn)一步提升腫瘤疫苗療效和傳染病疫苗防護(hù)廣譜性。

如果將疫苗比作一臺(tái)精密的機(jī)器，那么佐劑就是這臺(tái)機(jī)器的核心部件——芯片。先進(jìn)的佐劑就像高性能芯片一樣，能夠?yàn)橐呙缣峁?qiáng)大支持，使其在面對(duì)各種病原時(shí)都能發(fā)揮出最佳效果。

王驥團(tuán)隊(duì)在疫苗研究領(lǐng)域深耕多年，始終聚焦于疫苗佐劑及精準(zhǔn)遞送技術(shù)，旨在有效激發(fā)高水平CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)疫苗的效能和廣譜性。在先前的研究中，包括王驥團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的眾多學(xué)者，主要集中在抗原靶向組織及細(xì)胞層面的"宏觀(guān)"遞送策略上。

論文共同通訊作者、復(fù)旦大學(xué)研究員陸路指出，以往的研究?jī)H限于將旅客送達(dá)旅游目的地的山腳下。然而，對(duì)于效率低下的抗原向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遞呈的"最后一公里"，卻鮮有人關(guān)注。

"SABER正是為突破疫苗效力所面臨的重大瓶頸而設(shè)計(jì)的關(guān)鍵分子。SABER技術(shù)增強(qiáng)抗原交叉遞呈功能，猶如通過(guò)纜車(chē)將旅客直接送達(dá)山頂，避免了復(fù)雜且勞累的爬山過(guò)程，迅速且高效。"陸路說(shuō)。

該研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果表明其有可能應(yīng)用于人類(lèi)疫苗。王驥團(tuán)隊(duì)期望借助這一新型疫苗佐劑分子，革新疫苗技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)腫瘤及傳染病疫苗的及時(shí)、便捷合成，并確保應(yīng)用的有效性和高效性。

據(jù)介紹，通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化，SABER有望在實(shí)際的臨床應(yīng)用中驗(yàn)證這一新型疫苗佐劑策略。對(duì)于王驥而言，科研的最終目標(biāo)是轉(zhuǎn)化落地，解決臨床上的實(shí)際問(wèn)題，是中山一院做基礎(chǔ)研究的初心。

"我們希望通過(guò)臨床與基礎(chǔ)研究的深度融合，為醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)技術(shù)進(jìn)步。"王驥如是說(shuō)。

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