中山大學(xué)腫瘤防治中心教授林東昕、研究員鄭健團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應(yīng)激可通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細(xì)胞ADRB2受體，介導(dǎo)腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達(dá)降低，引發(fā)腫瘤細(xì)胞表觀(guān)轉(zhuǎn)錄組紊亂和微環(huán)境神經(jīng)重塑的正反饋促癌環(huán)路。近日，相關(guān)成果發(fā)表于《自然-細(xì)胞生物學(xué)》。

心理壓力與多種癌癥的預(yù)后密切相關(guān)，但目前人們對(duì)其機(jī)制仍知之甚少。以往研究顯示，在癌癥進(jìn)展中，外周神經(jīng)系統(tǒng)如交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)功能紊亂可能有促癌作用，心理壓力應(yīng)激會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建胰腺癌基因工程小鼠（KPC小鼠）及原位移植瘤模型，測(cè)試了束縛應(yīng)激、慢性不確定性應(yīng)激，以及傷害感受應(yīng)激對(duì)胰腺癌生物學(xué)行為的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應(yīng)激通過(guò)激活胰腺癌微環(huán)境中的交感神經(jīng)，活化去甲腎上腺素信號(hào)，導(dǎo)致癌細(xì)胞ALKBH5表達(dá)降低。ALKBH5表達(dá)降低引起癌細(xì)胞內(nèi)RNA m6A修飾升高。在細(xì)胞外囊泡相關(guān)的m6A識(shí)別蛋白SND1介導(dǎo)下，高m6A修飾的RNA被特異性分選并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外囊泡。這些細(xì)胞外囊泡被癌細(xì)胞分泌到微環(huán)境中，被那里的神經(jīng)攝取，促進(jìn)其神經(jīng)軸突生成相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤組織的神經(jīng)生長(zhǎng)，形成“交感神經(jīng)激活-ALKBH5缺失-細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)神經(jīng)重塑”的惡性正反饋環(huán)路，持續(xù)驅(qū)動(dòng)胰腺癌進(jìn)展。

通過(guò)進(jìn)一步藥物篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)天然黃酮類(lèi)化合物Fisetin（漆黃素）可有效阻斷神經(jīng)細(xì)胞攝取癌細(xì)胞分泌的攜帶m6A-RNA的細(xì)胞外囊泡。在KPC小鼠模型中，使用Fisetin可顯著降低腫瘤組織的神經(jīng)支配并抑制腫瘤進(jìn)展，提示該化合物具有成藥治療胰腺癌的潛力。

該研究為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及可能的干預(yù)措施提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

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