37歲的羅華(化名)罹患乳腺癌的那一年，正是根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)道乳腺癌超越肺癌成為全球最常見(jiàn)癌癥的2020年。她所罹患的三陰性乳腺癌是一種惡性程度較高的乳腺癌亞型，已然晚期，腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大，而且已經(jīng)多個(gè)治療方案失效，在找到中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)前，她的生命已進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。

在中國(guó)科學(xué)院院士宋爾衛(wèi)團(tuán)隊(duì)提出的“腫瘤生態(tài)學(xué)”理論體系指導(dǎo)下，羅女士接受了“免疫聯(lián)合抗血管生成靶向”的無(wú)化療治療方案，其腫瘤快速緩解，后續(xù)患者通過(guò)臨床研究接受了CAR-T治療和腫瘤疫苗治療，至今仍有較好的疾病控制，其生活與常人無(wú)異。

類(lèi)似羅華這樣的難治性乳腺癌患者在逸仙乳腺腫瘤醫(yī)院內(nèi)還有很多。在對(duì)一萬(wàn)多名早期乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，該中心的五年生存率達(dá)91.1%，居于世界前列。

宋爾衛(wèi)院士在接受南都專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)表示，目前他所在的團(tuán)隊(duì)正在對(duì)以乳腺癌為代表的腫瘤整體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行更深入的研究，并通過(guò)改造內(nèi)環(huán)境讓腫瘤無(wú)法生存，提升治療效果?！拔蚁嘈沤K有一天能夠解決掉相關(guān)問(wèn)題，將乳腺癌變成一種可根治疾病，雖然其中的過(guò)程道阻且長(zhǎng)?！?/p>

A 乳腺癌發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng) 堅(jiān)定了團(tuán)隊(duì)的主攻方向

20多年前，當(dāng)宋爾衛(wèi)結(jié)束本碩學(xué)習(xí)走上臨床時(shí)，他是一名普外科醫(yī)生。彼時(shí)并沒(méi)有太過(guò)精細(xì)化地對(duì)普外進(jìn)行亞專(zhuān)科分科，他攻讀博士學(xué)位的兩位導(dǎo)師都是我國(guó)肝膽外科領(lǐng)域的著名專(zhuān)家?！安┦可鷮?dǎo)師都是肝膽外科專(zhuān)家，且都是肝膽方向，我只能夠去讀肝膽外科的博士?！逼胀忉t(yī)生需要接受系統(tǒng)的培訓(xùn)，其中既有胃腸外科、肝膽外科、甲狀腺外科的培訓(xùn)，也有乳腺外科的系統(tǒng)培訓(xùn)。宋爾衛(wèi)一早就認(rèn)識(shí)到了惡性腫瘤的機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究的重要性，其中，乳腺癌研究一直是走在前列甚至獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的，于是乎，上世紀(jì)九十年代的普外科培養(yǎng)出了一名優(yōu)秀的乳腺腫瘤專(zhuān)家。

也就是在這20多年間，我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)的乳腺癌發(fā)病率不斷上升。歐美國(guó)家的發(fā)病率超過(guò)90/10萬(wàn)，我國(guó)近二十年來(lái)也以3%的速度逐年遞增，成為增速最快的國(guó)家之一。

乳腺癌作為“模式腫瘤”，在整個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抗癌癥的過(guò)程中引領(lǐng)了四次革命。此前的三次重要變革，無(wú)論是十九世紀(jì)八十年代首次在乳腺癌領(lǐng)域開(kāi)始針對(duì)腫瘤的大塊切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃手術(shù)，抑或是到二十世紀(jì)七十年代的以手術(shù)為主的綜合治療體系，再或者是基于乳腺腫瘤的不同分子分型率先開(kāi)展乳腺癌精準(zhǔn)個(gè)體化治療，人類(lèi)認(rèn)識(shí)癌癥和治療癌癥的幾次重要飛躍都是從乳腺癌研究的新突破開(kāi)始，并慢慢地延伸到結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌等其它實(shí)體腫瘤。

“如今，我們的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤與腫瘤微環(huán)境、區(qū)域淋巴組織、遠(yuǎn)處器官、以及神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)等全身的生態(tài)環(huán)境都是相互作用的。‘腫瘤生態(tài)學(xué)’理念的提出，改變了臨床對(duì)腫瘤的觀(guān)點(diǎn)。將抗腫瘤治療的重點(diǎn)從腫瘤細(xì)胞本身，拓展到患者的整體內(nèi)環(huán)境。這對(duì)患者治療方案的選擇，以及術(shù)后長(zhǎng)期的病情控制，都有重要影響?！彼螤栃l(wèi)院士團(tuán)隊(duì)率先摸索出來(lái)的新方案、新思路，正在第四次引領(lǐng)整個(gè)癌癥治療的改變。

B 部分患者保乳后活得更久 催生“腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)”

腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)，是從臨床問(wèn)題開(kāi)始引發(fā)思考，并通過(guò)一系列機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究探索，從而深化和總結(jié)出來(lái)的理論。而乳腺癌診療領(lǐng)域的臨床問(wèn)題，一開(kāi)始可能都繞不開(kāi)能否保乳這個(gè)話(huà)題。

上世紀(jì)九十年代，蘇逢錫教授和宋爾衛(wèi)院士在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院率先開(kāi)始探索保乳手術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景，一路堅(jiān)持到當(dāng)下，該中心乳腺癌患者的保乳率已經(jīng)超過(guò)50%，達(dá)到了西方醫(yī)療技術(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家的水平。

對(duì)乳腺癌患者而言，保乳手術(shù)的意義絕不僅僅局限在保住了女性形體方面的健康?！拔覀冞M(jìn)行了20年的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在疾病分期、分型相同的情況下，保乳患者的生存周期比切乳患者還要長(zhǎng)。不少歐美國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)，同樣觀(guān)察到了這一結(jié)論。”

深入地了解這一現(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)保乳患者在術(shù)后很長(zhǎng)時(shí)間外周血里面都能夠檢測(cè)到腫瘤抗原特異的淋巴細(xì)胞，而這些淋巴細(xì)胞再次遇到腫瘤細(xì)胞的時(shí)候，它會(huì)迅速被激活，然后殺死腫瘤細(xì)胞。因此乳腺癌患者可以通過(guò)保乳手術(shù)得到更好的免疫獲益。

經(jīng)過(guò)該團(tuán)隊(duì)的一系列研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在通過(guò)保乳手術(shù)將腫瘤切除后，孕育腫瘤的周邊“土壤”還在，隨后的放化療、綜合治療，就能使用和釋放“土壤”里的免疫抗原，移交給腫瘤抗原的提呈細(xì)胞，像樹(shù)突狀細(xì)胞，這些細(xì)胞進(jìn)一步去激活淋巴細(xì)胞從而對(duì)抗腫瘤。

“這種免疫獲益機(jī)制，推動(dòng)著我們?nèi)パ芯磕[瘤生態(tài)環(huán)境。”宋爾衛(wèi)院士同時(shí)表示，并不是所有的乳腺癌患者都適合接受保乳手術(shù)?！敖?jīng)病理評(píng)估證實(shí)腫瘤邊緣、皮膚、基底都沒(méi)有腫瘤浸潤(rùn)的乳腺癌患者才是適合開(kāi)展保乳治療的?！?/p>

C 弄清惡性腫瘤生態(tài)環(huán)境 抗擊癌癥將事半功倍

宋爾衛(wèi)院士表示，目前基于腫瘤生態(tài)學(xué)體系開(kāi)展的實(shí)體瘤診斷治療還比較初步，“因?yàn)槟[瘤的生態(tài)環(huán)境，除了免疫細(xì)胞外，還包括炎性細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞，以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等，而這種多層次調(diào)控關(guān)系，使炎性微環(huán)境、纖維微環(huán)境、脈管微環(huán)境、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)微環(huán)境都可能成為我們今后腫瘤生態(tài)治療的新靶點(diǎn)。”

目前，他們?cè)诿庖咧委熤兴褂玫拿庖邫z查點(diǎn)抑制劑，也僅僅是針對(duì)復(fù)雜的腫瘤免疫程序中的單個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)開(kāi)展工作。比如PD-1、CTLA-4……這些僅僅是惡性腫瘤免疫檢查點(diǎn)認(rèn)識(shí)、開(kāi)發(fā)中的很小一隅。“腫瘤生態(tài)環(huán)境里面還有很多分子調(diào)控機(jī)制，都可能成為今后免疫治療的有效靶點(diǎn)?！?/p>

此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑屬于過(guò)繼性免疫治療，是腫瘤抗原特異免疫里面的一環(huán)，而抗腫瘤免疫還包括很多環(huán)節(jié)和問(wèn)題，只有不斷地解決各個(gè)不同環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題，對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)的作用機(jī)理、基礎(chǔ)研究都充分了解，才能反過(guò)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐?！艾F(xiàn)階段，我們能夠掌握的藥物手段還不多，但隨著對(duì)腫瘤免疫、腫瘤生態(tài)學(xué)的認(rèn)識(shí)深入，我們能發(fā)現(xiàn)更多的靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)出針對(duì)性藥物應(yīng)用于臨床實(shí)踐?！?/p>

目前，宋爾衛(wèi)院士所在的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)展了一系列創(chuàng)新性治療手段的研發(fā)工作，比如正在開(kāi)發(fā)中的腫瘤相關(guān)疫苗，再比如在腫瘤特異性抗原中找到了極可能只針對(duì)腫瘤細(xì)胞的隱抗原，讓科研團(tuán)隊(duì)能夠更好、更有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)腫瘤疫苗。

針對(duì)腫瘤抗原特異免疫的其他環(huán)節(jié)，他所率領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)也在分課題組進(jìn)行研究，并逐一開(kāi)發(fā)針對(duì)性的藥物和新方案?！靶滤幯邪l(fā)，這需要一個(gè)漫長(zhǎng)歷程，通常是以10年來(lái)計(jì)算，但隨著科技的進(jìn)步，我們能更快速地把理論體系轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐當(dāng)中，最終讓患者獲益?！?/p>

得益于人類(lèi)對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，乳腺癌的治療效果往往是實(shí)體腫瘤中較好的，患者的生存周期、生活質(zhì)量也更好。隨著腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)的發(fā)展，新的治療靶點(diǎn)和創(chuàng)新藥物將逐漸應(yīng)用到臨床實(shí)踐，乳腺癌治療依然有進(jìn)步空間。

“隨著對(duì)乳腺癌整體生態(tài)環(huán)境的深入研究，我們未來(lái)將能夠控制和改造這一生態(tài)環(huán)境，從而讓腫瘤無(wú)法生存和發(fā)展，這將進(jìn)一步提高乳腺癌的治療效果，并最終將乳腺癌變成一種可根治性疾病。但這一天距離現(xiàn)在還有多長(zhǎng)時(shí)間，還不能夠預(yù)言?！彼螤栃l(wèi)院士表示。

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