多年前有朋友問(wèn)我，你一個(gè)肝膽外科的博士畢業(yè)生，為何要選擇做乳腺外科醫(yī)生，專(zhuān)攻乳腺癌？有關(guān)心我的朋友建議，腹部外科的技術(shù)難度高，機(jī)制研究復(fù)雜，更容易成就卓越的醫(yī)學(xué)家，還是不放棄的好。我聽(tīng)了也只能一笑置之。
殊不知，乳腺癌不僅已成為人類(lèi)癌癥發(fā)病率最高的惡性腫瘤。更重要的是，從古到今，人們獲得的很多關(guān)于腫瘤的知識(shí)都是從乳腺癌開(kāi)始的。這大概是因?yàn)槿橄侔┖推渌麅?nèi)臟腫瘤不同，它的解剖位置相對(duì)表淺，長(zhǎng)期以來(lái)被當(dāng)作癌癥研究的模式腫瘤。因此，各國(guó)政府對(duì)于乳腺癌的研究非常重視，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）每年給乳腺癌研究的經(jīng)費(fèi)支持占總研究經(jīng)費(fèi)的9.7%到13.7%，遠(yuǎn)超其它腫瘤；我國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委也在逐年增加對(duì)乳腺癌研究的資助力度。在各國(guó)科學(xué)家堅(jiān)持不懈的努力之下，乳腺癌研究不斷取得新的突破，并促成和推動(dòng)了人類(lèi)認(rèn)識(shí)癌癥和治療癌癥的幾次重要飛躍。
還記得，二十多年前的一天，我在手術(shù)室遇到外科前輩區(qū)慶嘉教授，他關(guān)切詢(xún)問(wèn)我當(dāng)天的手術(shù)安排，在得知我們計(jì)劃為乳腺癌患者做“根治性乳房全切手術(shù)”后，區(qū)教授輕輕皺了一下眉頭說(shuō)：“國(guó)外都盛行l(wèi)umpectomy（保乳根治術(shù)）了，你們也要與時(shí)俱進(jìn)呀?！睆哪菚r(shí)起，我就潛心學(xué)習(xí)乳腺癌保乳技術(shù)，并和蘇逢錫教授一道完成了國(guó)內(nèi)最早的保乳根治手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。我當(dāng)時(shí)還沒(méi)有意識(shí)到，從“乳房全切”到“保乳根治”，這一乳腺癌臨床實(shí)踐的變革，竟引領(lǐng)了癌癥治療的進(jìn)步，也推動(dòng)著癌癥理論研究的重大飛躍。
人類(lèi)對(duì)癌腫的最早描述可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，里面記錄了五種腫瘤的治療手段：情緒關(guān)懷、藥物療法、食物療法、針灸和對(duì)癥治療。無(wú)獨(dú)有偶，古埃及著名的建筑師和醫(yī)學(xué)家伊姆霍特普（Imhotep）也把他治療的腫瘤病例記錄在了紙莎草葉上。迄今為止，最權(quán)威的乳腺疾病診療記錄可以追溯到公元前1600年的一卷15英尺長(zhǎng)的紙莎草卷，該卷共記錄了48個(gè)臨床案例，包括乳腺膿腫、乳腺創(chuàng)傷，甚至乳腺腫瘤。公元前五世紀(jì)，偉大的“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底提出經(jīng)典的“體液學(xué)說(shuō)”（血液、黏液、黃膽和黑膽），即四種體液的不平衡是導(dǎo)致人體生病的主要原因。希波克拉底觀(guān)察到乳腺腫瘤周?chē)軘U(kuò)張，狀似“螃蟹”，因此提出用carcinoma（或karkinos/carcinos）來(lái)命名腫瘤（希臘語(yǔ)中的“螃蟹”）。后來(lái)，羅馬醫(yī)生塞爾蘇斯（Celsus，公元前28-50年）將其翻譯為cancer（拉丁語(yǔ)中的“螃蟹”），另一位羅馬醫(yī)生加倫（Galen，公元130-200年）首次用oncos（希臘語(yǔ)“腫脹”）的詞根來(lái)命名腫瘤學(xué)或腫瘤領(lǐng)域的詞匯，并一直沿用至今。
16世紀(jì)起，外科醫(yī)生主張對(duì)乳腺癌患者實(shí)施全乳切除手術(shù)，起初是作為一種姑息治療的手段來(lái)解除病人的痛苦，后來(lái)逐漸成為治愈乳腺癌的一種嘗試。而孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院前身“博濟(jì)醫(yī)院”，作為中國(guó)近現(xiàn)代第一家西醫(yī)院，首任院長(zhǎng)伯駕醫(yī)生（Peter Parker）也在1837年完成了我國(guó)第一例乳腺癌全乳切除手術(shù)。但是，當(dāng)時(shí)乳腺癌患者術(shù)后生存情況并不理想，很多患者在手術(shù)后很短時(shí)間內(nèi)便腫瘤復(fù)發(fā)甚至死亡。如何解釋這個(gè)現(xiàn)象呢？法國(guó)外科醫(yī)生Ambrose Pare觀(guān)察到，晚期乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)腫大，認(rèn)為“腋窩淋巴結(jié)播散可能與乳腺癌術(shù)后療效差有關(guān)”，與他同時(shí)代的Michael Servetus提出“乳腺癌患者在接受乳房腫瘤切除的同時(shí)需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)切除和胸肌部分切除”。隨后，Pieter Camper發(fā)現(xiàn)了內(nèi)乳淋巴結(jié)，Paolo Mascagni發(fā)現(xiàn)了胸壁淋巴結(jié)，Gasparo Aselli對(duì)哺乳動(dòng)物的淋巴系統(tǒng)進(jìn)行了第一次精確的描述， Henri Le Dran提出惡性腫瘤可通過(guò)淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散，這些重要的臨床觀(guān)察和實(shí)踐，都為乳腺癌手術(shù)的成熟奠定了基礎(chǔ)。
19世紀(jì)麻醉藥物成功應(yīng)用于外科手術(shù)后，讓該領(lǐng)域有了重大轉(zhuǎn)變，1821年,Charles Moore指出“癌癥的廣泛切除是必要的，原發(fā)腫瘤如果擴(kuò)散將導(dǎo)致腫瘤病情惡化”。19世紀(jì)末， William S. Halsted通過(guò)大量臨床觀(guān)察和病理解剖研究，提出“乳腺癌是局部性疾病”的理論。他認(rèn)為乳腺癌是有序播散的，即腫瘤先發(fā)生局部浸潤(rùn)，再沿淋巴道轉(zhuǎn)移，最后出現(xiàn)血行播散。在此理論基礎(chǔ)上，1882年Halsted創(chuàng)立了“Halsted radical mastectomy （Halsted乳腺癌根治術(shù)）”的手術(shù)方式，該手術(shù)的切除范圍包括全部乳腺組織、乳腺引流區(qū)域的淋巴結(jié)和乳腺下方的胸肌組織。Halsted教授詳細(xì)描述了他在1889年至1894年間進(jìn)行的50例“乳腺癌根治術(shù)”的3年隨訪(fǎng)情況，50位患者在手術(shù)后僅3人發(fā)生局部復(fù)發(fā)，乳腺癌根治術(shù)大大降低了乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在接下來(lái)的半個(gè)世紀(jì)里，“Halsted乳腺癌根治術(shù)”成為乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，其他實(shí)體腫瘤的整塊切除加淋巴清掃手術(shù)方式也如火如荼地開(kāi)展起來(lái)，如規(guī)則性肝切除肝癌根治術(shù)、肺葉切除肺癌根治術(shù)、全胃切除或次全胃切除胃癌根治術(shù)等，掀起了癌癥治療第1次革命的浪潮。在“癌腫是局部性疾病”的理念引領(lǐng)下，William S. Halsted創(chuàng)立的“乳腺癌根治術(shù)”，進(jìn)一步推廣為實(shí)體腫瘤廣泛采用的“EnBlock Resection （腫瘤整塊切除）加引流淋巴結(jié)清掃術(shù)”，有效提高了癌癥患者的術(shù)后生存率。
雖然乳腺癌根治術(shù)降低了患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但還是有相當(dāng)多乳腺癌患者在術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致死亡。為進(jìn)一步解決這個(gè)問(wèn)題，Bernard Fisher 和 Edwin Fisher兄弟自1957年開(kāi)展了一系列腫瘤轉(zhuǎn)移生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究，他們使用51Cr（放射性核素）標(biāo)記乳腺癌細(xì)胞作為示蹤材料，觀(guān)察到腫瘤細(xì)胞可以同時(shí)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)或者血管系統(tǒng)，二者均可導(dǎo)致腫瘤播散?；谶@些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)isher兄弟認(rèn)為“腫瘤播散是無(wú)序的”，并首次提出“乳腺癌是全身性疾病”的理論。根據(jù)這個(gè)理論， Bernard Fisher教授認(rèn)為“擴(kuò)大局部手術(shù)范圍并不影響乳腺癌患者的生存”，并提出了“乳腺癌保乳序貫全身系統(tǒng)治療”的治療策略。20世紀(jì)中，F(xiàn)isher 教授通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NSABP B06研究），觀(guān)察到接受“乳腺癌保乳根治術(shù)”與傳統(tǒng)的“乳腺癌根治術(shù)（Halsted根治術(shù)）”兩種手術(shù)方式的乳腺癌患者，術(shù)后20年的生存率沒(méi)有差別。無(wú)獨(dú)有偶，先后在意大利、法國(guó)、丹麥等國(guó)家開(kāi)展的另外5項(xiàng)大型臨床研究（IGR研究、 Milan研究、 NCI研究、 DBCG-82TM研究、 EORTC 10801研究），均證實(shí)了乳腺癌保乳治療的有效性和安全性，標(biāo)志著乳腺癌全面進(jìn)入“保乳根治優(yōu)先”的時(shí)代。
在我國(guó)，我和蘇逢錫教授于上世紀(jì)九十年代中期便完成了我國(guó)最早的保乳根治手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)，并開(kāi)始在國(guó)內(nèi)倡導(dǎo)“保乳優(yōu)先”的理念。目前在我們中心接受乳腺癌手術(shù)的患者，保乳率達(dá)到50%以上，術(shù)后年復(fù)發(fā)率小于1%，居國(guó)際領(lǐng)先水平。總結(jié)實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)，我們出版了國(guó)內(nèi)首部保乳治療專(zhuān)著《乳腺癌保乳治療》，被同行譽(yù)為乳腺科醫(yī)生必讀的十部典籍之一，并組織編寫(xiě)了國(guó)內(nèi)首部《乳腺癌保乳手術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2019》，旨在提高我國(guó)醫(yī)生對(duì)乳腺癌保乳理念的深入理解，促進(jìn)保乳根治手術(shù)在臨床實(shí)踐中的規(guī)范性和安全性。
保乳根治手術(shù)能夠有效遏制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，主要得益于“全身系統(tǒng)治療”的蓬勃發(fā)展。從上世紀(jì)五十年代起，乳腺癌化療藥物和內(nèi)分泌治療藥物的療效和安全性得到了顯著的提高。從上世紀(jì)七八十年代使用的阿霉素，到九十年代使用的長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇和卡培他濱，再到本世紀(jì)初涌現(xiàn)出來(lái)的白蛋白紫杉醇和艾立布林等等，在過(guò)去的五十年間有十余種化療藥物相繼問(wèn)世，大大提高了乳腺癌輔助化療的療效和安全性！
在同一時(shí)期，內(nèi)分泌治療藥物也從最初他莫昔芬或芳香化酶抑制劑的“單打獨(dú)斗”，發(fā)展為現(xiàn)在“內(nèi)分泌和靶向治療”高效聯(lián)合的“雙劍合璧”！靶向HER2的曲妥珠單抗（赫賽?。└沁M(jìn)一步提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效！抗腫瘤藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展，不斷提高全身系統(tǒng)方案在乳腺癌治療中的地位，也促進(jìn)了乳腺癌從“手術(shù)治療為主”的治療模式中發(fā)展出“全身系統(tǒng)治療作為初始治療(primary therapy)”的新輔助模式！“術(shù)前新輔助治療序貫手術(shù)治療”的理念應(yīng)運(yùn)而生，并成為當(dāng)前相當(dāng)一部分乳腺癌患者的主要治療策略。“乳腺癌是全身性疾病”的理論進(jìn)一步推動(dòng)了其他實(shí)體腫瘤治療理念的變革，“保器官和保功能”成為腫瘤手術(shù)治療必須考慮的重要因素，如胃癌的“部分胃切除根治術(shù)”，低位直腸癌的“保肛原則”，結(jié)直腸癌“術(shù)前新輔助治療序貫根治手術(shù)”等。我們醫(yī)院在腫瘤外科術(shù)式改良上也作出了自己的貢獻(xiàn)，華南地區(qū)肝膽外科奠基人區(qū)慶嘉教授提出了“不規(guī)則肝切除”的手術(shù)方式，最大限度地保留了患者的正常肝組織，避免術(shù)后肝衰竭；現(xiàn)任全國(guó)泌尿外科主任委員黃健教授改良了“腹腔鏡根治膀胱癌”的術(shù)式，推動(dòng)膀胱癌治療進(jìn)入微創(chuàng)新時(shí)代！這就是癌癥治療的第2次革命，在“癌癥是全身性疾病”理念的引領(lǐng)下，把Bernard Fisher創(chuàng)立的“乳腺癌保乳治療加全身系統(tǒng)性治療”，進(jìn)一步推廣為實(shí)體腫瘤廣泛應(yīng)用的“以手術(shù)為主的全身性綜合治療”及“全身治療作為起始治療，手術(shù)與全身治療并重的綜合治療”模式。癌癥系統(tǒng)性全身治療的進(jìn)步又一次大幅度提高了腫瘤患者的生存率。
人類(lèi)對(duì)癌癥領(lǐng)域的探索永無(wú)止境。1979年，Weinberg教授從大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的基因，命名為neu（又名ErbB2或者HER2）。1987年，Dennis Slamon發(fā)現(xiàn)HER2基因在約五分之一的乳腺癌病人的腫瘤組織中高表達(dá)（稱(chēng)為“HER2陽(yáng)性乳腺癌”），并與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為“HER2陽(yáng)性乳腺癌患者”帶來(lái)新的治療靶點(diǎn)。1998年，針對(duì)HER2蛋白的首個(gè)靶向藥物曲妥珠單抗問(wèn)世，從此改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運(yùn)，可惜的是曲妥珠單抗僅對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者有效。無(wú)獨(dú)有偶，幾乎是同期的多個(gè)臨床研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌藥物他莫昔芬也只對(duì)“激素受體陽(yáng)性（ER或者PR陽(yáng)性）的乳腺癌患者”有效。至此，人們意識(shí)到“乳腺癌可能不是同一個(gè)疾病”，而在之前腫瘤基本上都是以解剖部位來(lái)分類(lèi)。2000年，Charles M. Perou通過(guò)基因芯片檢測(cè)首次把乳腺癌區(qū)分為不同分子分型，如基底型、ErbB2陽(yáng)性型和管腔型（ER陽(yáng)性型），從分子層面證實(shí)了“乳腺癌是異質(zhì)性疾病”的理論。此后，關(guān)于乳腺癌精準(zhǔn)分型和靶向治療的研究大量涌現(xiàn)，開(kāi)啟了“腫瘤精準(zhǔn)個(gè)體化診療”的新時(shí)代——早期乳腺癌階段的患者，可以通過(guò)基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并決策個(gè)體化的綜合治療策略；晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者可以通過(guò)基因表達(dá)譜篩選精準(zhǔn)的靶向治療藥物序貫使用。在國(guó)外，預(yù)測(cè)乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有一系列蛋白質(zhì)編碼基因的高通量檢測(cè)產(chǎn)品，包括Oncotype（21基因檢測(cè)），Mammaprint（70基因檢測(cè)）等等。在國(guó)內(nèi)，我們逸仙團(tuán)隊(duì)率先采用非編碼RNA測(cè)序和分子分型來(lái)構(gòu)建乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，并用于預(yù)測(cè)化療及靶向治療的效果。對(duì)乳腺癌分子分型的深入研究也推動(dòng)了相應(yīng)靶向藥物的研發(fā)工作，針對(duì)“HER2陽(yáng)性乳腺癌”涌現(xiàn)出一代又一代的HER2靶向治療單克隆抗體藥物，小分子靶向藥物和抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物等等。針對(duì)“雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌”也有機(jī)理殊同的逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的靶向治療藥物。越來(lái)越精細(xì)的測(cè)序結(jié)果把乳腺癌按照基因表達(dá)和分子通路活化的特征進(jìn)一步分類(lèi)為更細(xì)致的分子亞型，不同分子亞型的乳腺腫瘤具有各自特異性的驅(qū)動(dòng)基因或信號(hào)驅(qū)動(dòng)通路，使得乳腺癌精準(zhǔn)靶向治療的方案呈現(xiàn)百花齊放的態(tài)勢(shì)?！叭橄侔┦钱愘|(zhì)性疾病”的理論很快又被推廣到其他實(shí)體腫瘤，對(duì)它們的治療理念有著深遠(yuǎn)的影響。針對(duì)“EGFR突變型肺癌”的EGFR靶向藥物研發(fā)大大提高了該亞型肺癌患者的臨床診治效果；針對(duì)“BRCA突變型卵巢癌”的DNA損傷修復(fù)靶向藥物PARP抑制劑的使用，也為提升卵巢癌治療效果留下濃墨重彩的一筆。進(jìn)入21世紀(jì)是癌癥治療第3次革命浪潮來(lái)臨的時(shí)刻，引發(fā)這次革命是高通量基因檢測(cè)技術(shù)帶來(lái)對(duì)惡性腫瘤又一次認(rèn)識(shí)上的飛躍，Charles M. Perou提出“乳腺癌是異質(zhì)性疾病”，開(kāi)創(chuàng)了根據(jù)腫瘤的分子分型使用靶向治療藥物的新模式，癌癥的治療也走進(jìn)了“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”的新時(shí)代。
癌癥治療經(jīng)歷了三次革命性飛躍，治療腫瘤的手段日新月異，療效大幅度提升，患者的生存率也不斷提高。然而，隨著人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)，癌癥發(fā)病率也不斷上升，惡性腫瘤仍然是威脅人類(lèi)健康的第一殺手，根治癌癥的目標(biāo)也遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)。腫瘤多藥耐藥，癌基因的治療適應(yīng)性變異，腫瘤信號(hào)旁路激活，治療靶點(diǎn)逃逸，瘤內(nèi)異質(zhì)性等等，導(dǎo)致精準(zhǔn)治療失敗的原因頗多。因此，我們需要對(duì)癌癥有更深層次的認(rèn)識(shí)，需要有新一輪癌癥治療的革命，以達(dá)到更徹底控制腫瘤的目的。
和前幾次革命一樣，新一輪癌癥治療革命需要從臨床實(shí)踐中提出問(wèn)題和需求，而這一次還是從乳腺癌開(kāi)始。在開(kāi)展保乳根治乳腺癌的臨床工作中，經(jīng)常有患者問(wèn)我，究竟是“保乳治療”好還是“切乳治療”好？是不是“保乳治療”就落得一個(gè)“愛(ài)美不要命”的下場(chǎng)？回顧保乳立論過(guò)程的歷史，我們看到上世紀(jì)七十年代六大隨機(jī)對(duì)照研究都顯示“保乳治療”和“切乳治療”對(duì)于乳腺癌患者的生存獲益是相當(dāng)?shù)?。進(jìn)入21世紀(jì)后，中外各國(guó)多個(gè)大型真實(shí)世界研究卻發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)際情況中，“保乳治療”的生存效果優(yōu)于“切乳治療”。比如，2011年加拿大國(guó)家腫瘤注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中768名乳腺癌患者的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，切乳患者的5年局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為15%，5年生存率為82%，而保乳患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅為6%，5年生存率則高達(dá)87%；2014年美國(guó)國(guó)家腫瘤注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中132149名早期乳腺癌患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，切乳患者的10年腫瘤特異性生存率為90%（即腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)為10%)，而保乳患者的10年生存率更高，為94%，即使在匹配了腫瘤分期、分型、患者一般情況等關(guān)鍵因素后，保乳手術(shù)患者的生存數(shù)據(jù)依然優(yōu)于切乳；2016年荷蘭國(guó)家腫瘤注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的37207名乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)顯示，保乳患者的10年生存率顯著優(yōu)于切乳患者，即使在匹配了患者基礎(chǔ)情況數(shù)據(jù)后，保乳患者的10年死亡風(fēng)險(xiǎn)仍比切乳下降19%。我們中心的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)同樣顯示，保乳患者具有更好的生存獲益，其10年腫瘤特異性生存率為91%，與歐美頂尖乳腺腫瘤中心水平相當(dāng)。
那么，為什么保乳治療的患者生存更長(zhǎng)？為了回答這個(gè)問(wèn)題，我們團(tuán)隊(duì)從腫瘤免疫入手。保乳手術(shù)把腫瘤切除，孕育腫瘤的土壤留下來(lái)，里面殘留著腫瘤抗原，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的放化療，能幫助把保存下來(lái)的腫瘤抗原提呈給免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步激活抗腫瘤免疫細(xì)胞。因此，在保乳術(shù)后很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，患者的外周血液中都能檢測(cè)到腫瘤抗原特異的免疫細(xì)胞，它們保存了抗腫瘤的免疫記憶，對(duì)殘留體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞起到免疫監(jiān)視的作用，防止日后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。我們知道，免疫系統(tǒng)與腫瘤的博弈貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的全過(guò)程，并與外界干預(yù)，如腫瘤治療相互關(guān)聯(lián)，免疫學(xué)上稱(chēng)腫瘤的免疫編輯，包括免疫監(jiān)控、免疫平衡和免疫逃逸三個(gè)階段?？鼓[瘤免疫是機(jī)體消滅腫瘤的重要機(jī)能。早在19世紀(jì)末，人們就已嘗試?yán)眉?xì)菌感染等方法激活機(jī)體免疫來(lái)控制腫瘤，但是因?yàn)槿狈?duì)腫瘤免疫機(jī)制的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，并沒(méi)有取得理想的效果。直到近十年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑“PD-(L)1/CTLA4單抗”的研發(fā)與應(yīng)用，大大提高了抗腫瘤免疫治療的效應(yīng)，并且在多種腫瘤治療中取得了里程碑式的進(jìn)展。PD-(L)1單抗在乳腺癌中的早期嘗試經(jīng)歷了很多彎路，單藥使用的效果并不理想，聯(lián)合化療、抗血管生成和PARP抑制劑等方案取得了一定效果，在一部分乳腺癌患者有生存獲益。在其他很多實(shí)體腫瘤中，類(lèi)似的探索也在進(jìn)行中。
值得注意的是，癌癥免疫治療的療效個(gè)體化差異非常顯著，有效人群不足五分之一！為何被認(rèn)為能徹底根治腫瘤，在2018年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的腫瘤免疫治療只有這樣的戰(zhàn)績(jī)呢？這是因?yàn)?，抑制免疫檢查點(diǎn)只是免疫干預(yù)腫瘤的其中一環(huán)，而無(wú)論P(yáng)D-(L)1或者CTLA4都只是眾多免疫檢查點(diǎn)分子的一員。機(jī)體抗腫瘤免疫主要依靠過(guò)繼性免疫（相對(duì)天然免疫而言）中的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞起作用，而T淋巴細(xì)胞要行使殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，一方面需要能識(shí)別腫瘤抗原（腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)或者和腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的蛋白質(zhì)分子），稱(chēng)為腫瘤抗原特異T細(xì)胞，另一方面需要有活性，兩者缺一不可。因此，機(jī)體賦予T細(xì)胞殺腫瘤的功能需要以下程序，T細(xì)胞在腫瘤引流淋巴結(jié)等淋巴組織器官被成熟的腫瘤抗原提呈細(xì)胞啟動(dòng)（priming），再?gòu)牧馨推鞴龠M(jìn)入外周血循環(huán)（circulation），通過(guò)響應(yīng)細(xì)胞生化因子的作用被招募到抗腫瘤戰(zhàn)場(chǎng)上（recruitment），遇到腫瘤細(xì)胞或者抗原提呈細(xì)胞再一次被激活（activation），才能發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，而且這些活化的T細(xì)胞往往命途多舛，容易發(fā)生凋亡，它們還會(huì)在免疫檢查點(diǎn)分子（類(lèi)似汽車(chē)的剎車(chē)閘門(mén)）的作用下功能耗竭（anergy），或是發(fā)生衰老（senescence）而喪失抗腫瘤功能。可見(jiàn)，上述的PD-(L)1/CTLA4單抗等免疫檢查點(diǎn)分子拮抗劑只是該復(fù)雜程序中的一個(gè)環(huán)節(jié)，而且需要在“熱腫瘤”（具有抗腫瘤功能的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)多的癌腫）中才能起作用。因此，如何讓更多的腫瘤患者在免疫治療中獲益？要解決這個(gè)問(wèn)題我們得想辦法提升體內(nèi)抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量，尤其是腫瘤抗原特異T細(xì)胞，并增加它們進(jìn)入腫瘤的能力，還得延長(zhǎng)它們的壽命，防止它們耗竭和功能喪失。
概言之，我們提出了如何提升效應(yīng)免疫細(xì)胞布控（Effector Immune Cell Deployment，EICD)的理念。EICD指的就是效應(yīng)免疫細(xì)胞在淋巴結(jié)、外周血和腫瘤微環(huán)境中的啟動(dòng)、激活、循環(huán)、募集、浸潤(rùn)和細(xì)胞命運(yùn)，它也是能全面評(píng)估宿主抗腫瘤免疫功能的有效指標(biāo)，為腫瘤的免疫分型、免疫診斷和抗腫瘤治療的免疫獲益等提供了精確的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。宿主有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答離不開(kāi)成功的EICD，如何最大限度地提升EICD，將是調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)控制腫瘤的總策略。
在過(guò)去將近二十年間，我們團(tuán)隊(duì)圍繞影響乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤EICD的機(jī)制進(jìn)行深入探索，揭示了在腫瘤局部微環(huán)境內(nèi)，腫瘤引流的區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)，以及遠(yuǎn)處器官，包括轉(zhuǎn)移前微環(huán)境內(nèi)，制約和影響EICD的多種因素，并發(fā)現(xiàn)了能有效提升EICD的靶點(diǎn)分子。更重要的是，患者的整體內(nèi)環(huán)境調(diào)控系統(tǒng)，包括神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝和微生物組等等，都與腫瘤及抗腫瘤免疫密切相關(guān)并相互作用。為此，我們提出了“腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)”，去年發(fā)表在《自然.癌癥》的一篇學(xué)術(shù)論文里面，我用了一句話(huà)來(lái)概括腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，“Host internal environment as for cancer cells what the ecosystem is for living organisms”(宿主的內(nèi)環(huán)境之于癌細(xì)胞就好比生態(tài)環(huán)境之于生物物種個(gè)體)。腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)是引入了生態(tài)學(xué)的觀(guān)點(diǎn)，全面闡釋癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境、區(qū)域淋巴組織、遠(yuǎn)處器官以及神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)等全身系統(tǒng)之間的相互作用，為發(fā)展針對(duì)腫瘤生態(tài)環(huán)境的治療提供了理論基礎(chǔ)。
“腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)”是我們中國(guó)科學(xué)家提出的醫(yī)學(xué)理論，融入了我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)整體系統(tǒng)論的哲學(xué)思想，目前在國(guó)內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)雜志，包括Cell和Nature旗下的綜述性雜志發(fā)表多篇特色綜述（feature review），論述該學(xué)說(shuō)的著作也將在國(guó)內(nèi)外出版，在國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)上傳遞我們中國(guó)醫(yī)學(xué)家的聲音。
學(xué)界認(rèn)為，“腫瘤生態(tài)學(xué)說(shuō)”的提出，標(biāo)志著癌癥治療進(jìn)入了第4次革命，基于“癌癥是生態(tài)性疾病”，這些理論必將推動(dòng)腫瘤免疫治療快速進(jìn)展，并催生靶向腫瘤生態(tài)系統(tǒng)治療癌癥的新思想和新策略。第4次革命把癌癥治療的關(guān)注點(diǎn)從只關(guān)注腫瘤的“局部觀(guān)”擴(kuò)展到關(guān)注整個(gè)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的“全局觀(guān)”，跳出框框，用聯(lián)系和發(fā)展的眼光分析和治療癌癥，不僅是以往大量實(shí)踐的理論結(jié)晶，也將成為未來(lái)腫瘤“殲滅戰(zhàn)”的風(fēng)向標(biāo)。
從Halsted 提出“乳腺癌是局部疾病”，創(chuàng)立“腫物整塊切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃”的根治腫瘤手術(shù)；到Fisher提出“乳腺癌是全身性疾病”，推動(dòng)“以手術(shù)為主的全身綜合性抗腫瘤治療模式”；再到Perou提出“乳腺癌是異質(zhì)性疾病”，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤治療進(jìn)入“精準(zhǔn)化個(gè)體靶向治療”的時(shí)代；進(jìn)而到今天，我們提出“乳腺癌是生態(tài)性疾病”，促進(jìn)了人類(lèi)治療癌癥的“全局觀(guān)”意識(shí)，推動(dòng)腫瘤免疫治療和靶向腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的治療發(fā)展。可以說(shuō)，人類(lèi)歷史上四次對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)和治療的革命，都是從乳腺癌開(kāi)始，前三次我們國(guó)家只是跟跑者，尤其是前兩次革命，我們比西方先進(jìn)國(guó)家滯后數(shù)十年之久。今天，在第四次革命中，我們將成為領(lǐng)跑者。
中國(guó)的乳腺癌研究正引領(lǐng)新一輪癌癥治療革命，中國(guó)科學(xué)家們將擔(dān)負(fù)起“剖析腫瘤生態(tài)系統(tǒng)本質(zhì)，探索腫瘤生態(tài)理論和生態(tài)治療新策略”的歷史使命。我堅(jiān)信，我國(guó)的乳腺癌研究將一路披荊斬棘，為人類(lèi)最終戰(zhàn)勝癌癥殺出一條血路，吹響腫瘤攻堅(jiān)戰(zhàn)的嘹亮號(hào)角！
（作者系中國(guó)科學(xué)院院士、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長(zhǎng)宋爾衛(wèi)）
原文鏈接：https://wap.peopleapp.com/article/6903682/6766194
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