中大新聞網(wǎng)訊（通訊員匡銘）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院劉純研究員、王驥研究員團(tuán)隊(duì)合作在Cell Reports Medicine上發(fā)表了研究成果“Mechanical Confinement Promotes Heat Resistance of Hepatocellular Carcinoma via SP1/IL4I1/AHR Axis”，首次構(gòu)建基于3D打印的肝癌熱消融模型，揭示了機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)肝癌細(xì)胞熱抵抗并介導(dǎo)消融后復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制。

盡管熱消融術(shù)是早期肝癌（HCC）的根治性治療手段，但其術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前面臨的主要臨床難題，這表明部分腫瘤細(xì)胞在高溫?zé)釕?yīng)激下具備更強(qiáng)的熱抵抗。腫瘤3D微環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力能在極端條件下決定細(xì)胞命運(yùn)，而目前傳統(tǒng)的2D和動(dòng)物消融模型難以對(duì)機(jī)械應(yīng)力進(jìn)行深入的機(jī)制探討。因此，需要構(gòu)建高度模擬體內(nèi)的3D熱消融模型，從3D機(jī)械應(yīng)力的角度為防治HCC熱消融后復(fù)發(fā)提供新輔助療法的臨床轉(zhuǎn)化方案。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于3D生物打印的熱消融模型，高保真地模擬了熱消融時(shí)的連續(xù)熱場(chǎng)分布以及細(xì)胞熱應(yīng)激狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了更精確的熱消融溫度控制與監(jiān)測(cè)，用于研究腫瘤細(xì)胞在真實(shí)3D環(huán)境下的熱相關(guān)生物學(xué)行為。對(duì)比2D模型，HCC細(xì)胞在3D環(huán)境中展現(xiàn)出更強(qiáng)的熱抵抗能力。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力驅(qū)動(dòng)了HCC細(xì)胞的代謝適應(yīng)，并決定了HCC細(xì)胞在熱消融極端溫度下的命運(yùn)。結(jié)合多種熱消融模型與臨床樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核形變，提示HCC患者消融后的不良預(yù)后。機(jī)械應(yīng)力會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子SP1磷酸化水平上調(diào)以及IL4I1啟動(dòng)子位點(diǎn)的染色質(zhì)開(kāi)放性，介導(dǎo)IL4I1在3D環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄水平增加。IL4I1能促進(jìn)色氨酸代謝產(chǎn)物I3A和KynA的生成，從而激活下游的芳烴受體（AHR）信號(hào)通路，促進(jìn)HCC熱抵抗以及熱應(yīng)激后生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。最后，研究人員證實(shí)靶向阻斷AHR信號(hào)通路能抑制3D環(huán)境中HCC細(xì)胞的熱抵抗，從而抑制HCC熱消融后腫瘤進(jìn)展。

3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)HCC消融后復(fù)發(fā)的機(jī)制。3D環(huán)境的機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)SP1活化，進(jìn)而上調(diào)IL4I1的表達(dá)，IL4I1介導(dǎo)的色氨酸代謝產(chǎn)物I3A和KynA通過(guò)激活下游AHR通路導(dǎo)致熱抵抗，促進(jìn)HCC消融后進(jìn)展。

該研究構(gòu)建了一種基于3D生物打印的熱消融模型，為研究3D環(huán)境下的熱相關(guān)分子機(jī)制提供了新的系統(tǒng)性工具，鑒定出機(jī)械應(yīng)力激活的SP1/IL4I1/AHR軸在HCC消融后進(jìn)展發(fā)揮著重要作用，為通過(guò)靶向抑制AHR通路提高熱消融療效提供了理論依據(jù)。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心博士生張國(guó)培是該論文的第一作者，腫瘤科博士生謝宗林和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院博士生蔣娟是共同第一作者，肝膽胰外科中心匡銘教授是最后通訊作者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院劉純研究員和王驥研究員是共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101128