中大新聞網(wǎng)訊（通訊員王莉娜）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院名譽(yù)院長(zhǎng)于君教授團(tuán)隊(duì)研究成果“Targeting N6-methyladenosine reader YTHDF1 with siRNA boosts anti-tumor immunity in NASH-HCC by inhibiting EZH2-IL-6 axis”發(fā)表于肝臟疾病領(lǐng)域頂級(jí)期刊Journal of Hepatology 雜志（IF=26）。該研究首次揭示了YTHDF1在非酒精性脂肪肝炎導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌（NASH-HCC）中的功能作用、分子機(jī)制及其與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用，為改善NASH-HCC抗PD-1耐藥提供了聯(lián)合治療新策略。

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上第六大最常診斷的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因。非酒精性脂肪肝炎(NASH)是指除酒精和其他明確的肝損因素之外導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與肥胖、胰島素抵抗和高脂血癥有關(guān)，最終可能發(fā)展為肝纖維化、肝硬化和肝癌。隨著生活水平的提高，NASH相關(guān)的肝癌(NASH-HCC)占肝癌患者的比例也越來(lái)越高。

然而，NASH-HCC的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，缺乏有效的靶向藥物對(duì)NASH-HCC進(jìn)行治療。目前為止，臨床尚未有NASH-HCC的藥物或者生物療法。利用單克隆抗體靶向免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）已成為HCC的一種新興治療手段，然而NASH-HCC對(duì)ICB治療沒(méi)有響應(yīng)，因此亟需探究NASH-HCC對(duì)ICB治療耐藥的原因，尋找NASH-HCC潛在的治療靶點(diǎn)，從而克服NASH-HCC對(duì)ICB治療耐藥。

m6A是真核mRNA中最豐富的化學(xué)修飾，參與調(diào)節(jié)RNA的穩(wěn)定性、核加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、定位、翻譯，它和RNA-蛋白相互作用來(lái)調(diào)節(jié)RNA的命運(yùn)。YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白1 (YTHDF1) 是RNA m6A修飾的“閱讀器”蛋白，可以通過(guò)YTH結(jié)構(gòu)域特異性的識(shí)別RNA上m6A修飾的位點(diǎn)，促進(jìn)核糖體附著在含有m6A修飾的mRNA上。然而對(duì)于YTHDF1在HCC，特別是NASH-HCC的發(fā)病機(jī)制中的作用，以及對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)功能，目前還知之甚少。

該研究發(fā)現(xiàn)YTHDF1在NASH-HCC患者腫瘤組織中相較于腫瘤周?chē)M織顯著升高。利用Ythdf1肝臟特異性過(guò)表達(dá)小鼠以及飲食模型誘導(dǎo)的NASH-HCC自發(fā)成瘤模型，該研究發(fā)現(xiàn)Ythdf1可以促進(jìn)NASH-HCC的發(fā)生和發(fā)展。RNA seq 結(jié)果提示Ythdf1主要影響免疫系統(tǒng)相關(guān)信號(hào)通路，sc-RNA seq 和流式分析結(jié)果顯示Ythdf1誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的積累并抑制細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞的功能。

MDSCs的募集和功能主要受到細(xì)胞因子的調(diào)控，為了研究Ythdf1如何影響MDSCs的功能，該研究通過(guò)細(xì)胞因子ELISA array 結(jié)合腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ythdf1通過(guò)誘導(dǎo)IL-6的分泌，介導(dǎo)MDSCs的募集和激活，導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞功能障礙。通m6A-seq，RIP-seq，ribo-seq和蛋白質(zhì)組等多組學(xué)研究鑒定出EZH2 mRNA 是YTHDF1的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。YTHDF1識(shí)別EZH2 mRNA 上m6A修飾位點(diǎn)促進(jìn)EZH2的翻譯，EZH2進(jìn)一步促進(jìn)IL-6的表達(dá)和分泌。LNP包裹siRNA治療是FDA批準(zhǔn)的可用于臨床治療的方案，LNP-siRNA或者Ythdf1基因敲除靶向Ythdf1聯(lián)合anti-PD-1治療可顯著提高NASH-HCC腫瘤對(duì)ICB治療的敏感性。

該研究首次發(fā)現(xiàn)YTHDF1-EZH2-IL-6信號(hào)軸可以招募和激活MDSCs，導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞功能障礙，從而促進(jìn)NASH-HCC的發(fā)生和發(fā)展。靶向YTHDF1可以提高NASH-HCC抗anti-PD1免疫治療應(yīng)答新靶點(diǎn)。

YTHDF1-EZH2-IL-6信號(hào)軸促進(jìn)NASH-HCC示意圖

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院名譽(yù)院長(zhǎng)于君教授為該論文通訊作者，特聘副研究員王莉娜為第一作者。

論文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)04986-3/fulltext