中大新聞網(wǎng)訊（通訊員毛宗萬(wàn)）隨著金屬免疫學(xué)的興起，鋅離子被發(fā)現(xiàn)在致癌和免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。然而，關(guān)于能夠觸發(fā)Zn2+介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抗腫瘤化合物的報(bào)道很少。近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種新的環(huán)金屬化的Pt(IV)-三噻吩復(fù)合物, 它在誘導(dǎo)DNA損傷的同時(shí)破壞了腫瘤細(xì)胞的鋅穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)Zn2+的過(guò)量積累和氧化還原失衡，最終誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡和細(xì)胞骨架重塑，進(jìn)而激活體內(nèi)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這是首例報(bào)道的調(diào)節(jié)鋅穩(wěn)態(tài)以激活抗腫瘤免疫的金屬?gòu)?fù)合物，提示鋅穩(wěn)態(tài)藥物在癌癥化學(xué)免疫治療中具有巨大潛力。
圖1. 三噻吩修飾的新型鉑(IV)配合物的設(shè)計(jì)及其在誘導(dǎo)DNA損傷的同時(shí)破壞鋅穩(wěn)態(tài)、進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并激活抗腫瘤免疫響應(yīng)的機(jī)制示意圖。
作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Pt(IV)-三噻吩復(fù)合物具有中等強(qiáng)度的鋅離子親和力，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞中鋅調(diào)節(jié)蛋白（如負(fù)責(zé)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)和外泌的蛋白ZIP/ZnT，金屬硫蛋白MT、鋅感應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子MTF-1）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平發(fā)生異常 ，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中Zn2+的過(guò)量積累和氧化還原失衡，包括Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的下調(diào)、超氧化物陰離子和脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)量積累、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的失活等。有趣的是，Pt(IV)-三噻吩復(fù)合物對(duì)鋅穩(wěn)態(tài)和氧化還原穩(wěn)態(tài)的同時(shí)破壞激活了gasdermin-D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡并伴隨細(xì)胞骨架重塑，從而對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231表現(xiàn)出納摩爾水平（~ 0.11 mM）的細(xì)胞毒性，釋放的促炎細(xì)胞因子促進(jìn)了樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，最終不僅消除了體內(nèi)的原發(fā)腫瘤，也消除了遠(yuǎn)處腫瘤。
相關(guān)成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者是中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士生蘇緒賢，曹乾副教授和毛宗萬(wàn)教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目以及廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。
