中大新聞網(wǎng)訊（通訊員王志勇）在免疫微環(huán)境中，癌細(xì)胞通過(guò)特殊抗原的表達(dá)形式抑制T細(xì)胞TCR-pMHC通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞休眠或耗竭。激活并增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的識(shí)別和防御成為亟待解決的難題。近期研究表明，雙特異性靶向抗體（BsAb）可連接T細(xì)胞和靶標(biāo)癌細(xì)胞，進(jìn)而激活T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別作用并誘發(fā)特異性殺傷。
為了維持BsAb在體內(nèi)的效應(yīng)濃度以發(fā)揮療效，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院王志勇副教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一類(lèi)硅基介孔摻錳納米體系，聯(lián)合影像引導(dǎo)，將編碼了BsAb基因序列的微環(huán)DNA（MCDNA）精準(zhǔn)遞送到體內(nèi)特定部位，實(shí)現(xiàn)BsAb在體內(nèi)的生物合成和分泌，并針對(duì)動(dòng)物模型初步完成長(zhǎng)效癌癥免疫治療（圖1）。利用膠束/前驅(qū)體法制備的硅基介孔納米棒MSN體系，在沉積錳氧化物后形成了硅基介孔摻錳納米棒Mn-MSN，具備MRI-T1可視化的磁學(xué)功能。此外，利用孔道空間負(fù)載部分核酸，協(xié)同棒狀結(jié)構(gòu)的高縱橫比特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞物理“穿刺”，有效促進(jìn)核酸藥物進(jìn)入胞內(nèi)。轉(zhuǎn)染兩天后，可在BsAb基因遞送組的小鼠血液組織中檢測(cè)到高水平的抗體分泌濃度，達(dá)到1-2μg/L，并有效持續(xù)5天。荷瘤小鼠抗癌實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BsAbs的持續(xù)分泌可有效提高腫瘤微環(huán)境中CD3+ 和CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)比例，促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2因子；同時(shí)Mn-MSN體系代謝生成的Mn2+ 可觸發(fā)cGAS-STING信號(hào)通路上調(diào)，輔助免疫治療。經(jīng)兩種“冷免疫”腫瘤模型驗(yàn)證，Mn-MSN介導(dǎo)的雙特異性靶向抗體表達(dá)均可誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，延緩腫瘤生長(zhǎng)。這種硅基介孔摻錳納米棒/MCDNA遞送系統(tǒng)是具有前景的基因遞送系統(tǒng)，它將為基于抗體的癌癥免疫治療提供一種新的給藥方式。
圖1 一種基于納米棒的新型免疫調(diào)節(jié)納米平臺(tái)。在磁共振成像引導(dǎo)下，高縱橫比納米棒和細(xì)胞間存在界面刺激作用，協(xié)助雙特異性靶向抗體編碼微環(huán)DNA的體內(nèi)遞送
以上成果以“Manganese-doped Biostimulatory Nanoneedle for MRI-Visual Bispecific Antibody Gene Delivery and Immunosuppression Reversal as a Cancer Immunotherapy Strategy”為題，于近日發(fā)表于Chemical Engineering Journal。中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院為第一完成單位。文章的第一作者是2019級(jí)博士研究生蔡鎵鸝，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院王志勇副教授、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院肝膽外科徐鋆耀副教授和陳國(guó)創(chuàng)博士為共同通訊作者。該工作得到了廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金的資助，以及聚合物復(fù)合材料及功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣州市柔性電子材料與可穿戴設(shè)備重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
