中大新聞網(wǎng)訊（通訊員劉柳宜）核酸可以動(dòng)態(tài)折疊成多種多樣序列和微環(huán)境依賴(lài)的構(gòu)象，以在體內(nèi)執(zhí)行精確的生物功能。近年來(lái)，一種被稱(chēng)為G-四鏈體的特殊核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)已成為癌癥和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的治療靶點(diǎn)。G-四鏈體主要分布在基因組或轉(zhuǎn)錄組的重要功能區(qū)域，如癌基因啟動(dòng)子、端粒、5'-和3'-非翻譯區(qū)等，發(fā)揮著重要的調(diào)控功能。利用化學(xué)配體可以通過(guò)調(diào)節(jié)G-四鏈體結(jié)構(gòu)的折疊和展開(kāi)來(lái)調(diào)控G-四鏈體的功能。在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們?cè)谘芯縂-四鏈體靶向配體方面做出了巨大的努力，以破譯G-四鏈體的生物學(xué)功能以及開(kāi)發(fā)疾病的治療策略。其中，由Balasubramanian課題組報(bào)道的pyridostatin （PDS）及其衍生物（例如，PyPDS）因其對(duì)G-四鏈體的高特異性和高親和力，在G-四鏈體研究中表現(xiàn)尤為突出，被視為G-四鏈體靶向的明星分子，廣泛應(yīng)用于破譯和調(diào)控G-四鏈體的生物學(xué)功能。雖然已有大量的工作研究了PDS/PyPDS與G-四鏈體的相互作用，但PDS/PyPDS與G-四鏈體結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息一直不清楚。因此，非常有必要確定PDS/PyPDS-G-四鏈體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示PDS/PyPDS與G-四鏈體的高特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)依據(jù)，為定制個(gè)性化的G-四鏈體靶向配體提供設(shè)計(jì)指導(dǎo)。
近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)用核磁共振的方法解析了兩個(gè)PDS-G-四鏈體復(fù)合物和PyPDS-G-四鏈體復(fù)合物的溶液結(jié)構(gòu)（圖 1）。復(fù)合物的溶液結(jié)構(gòu)揭示，配體PDS/PyPDS的芳香族支架通過(guò)π-π堆積作用與G-四分體平面自適應(yīng)匹配，進(jìn)行特異性結(jié)構(gòu)識(shí)別，而配體PDS/PyPDS的柔性脂肪胺側(cè)鏈調(diào)節(jié)其構(gòu)象通過(guò)氫鍵和靜電作用與G-四鏈體的磷酸骨架相互作用，以增加對(duì)G-四鏈體的親和力。此外，配體PDS/PyPDS的酰胺鍵的極性氫與G-四鏈體鳥(niǎo)嘌呤的兩個(gè)O6s形成氫鍵作用，進(jìn)一步增加了對(duì)G-四鏈體的親和力，以及鎖定配體PDS/PyPDS的syn-syn構(gòu)象，這與大多數(shù)G-四鏈體配體不同。剛-柔配體PyPDS和PDS對(duì)G-四鏈體實(shí)現(xiàn)了高度的空間匹配，這表明在配體設(shè)計(jì)中對(duì)剛-柔結(jié)構(gòu)單元的合理組裝有利于通過(guò)空間選擇性匹配和空間自適應(yīng)匹配提高配體對(duì)G-四鏈體的特異性識(shí)別能力。值得注意的是，在剛-柔結(jié)構(gòu)為主要結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將帶正電荷的基團(tuán)/X-H基團(tuán)組分以合理的數(shù)量分布在適當(dāng)?shù)奈恢?，有利于在保持配體對(duì)G-四鏈體選擇性的同時(shí)進(jìn)一步提高親和力。
圖1 (a-d) 1:1 PyPDS?MYT1L G-四鏈體復(fù)合物的NMR溶液結(jié)構(gòu)(PDB code: 7X2Z) 和 （e-h） 1:1 PDS?MYT1L G-四鏈體復(fù)合物的NMR溶液結(jié)構(gòu)(PDB code: 7X3A)
這一成果近期以“Structural Basis of Pyridostatin and Its Derivatives Specifically Binding to G-Quadruplexes”為題，發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是中山大學(xué)博士研究生劉柳宜，通訊作者是中山大學(xué)毛宗萬(wàn)教授和劉文婷副研究員。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04775
