中大新聞網(wǎng)訊（通訊員周伶俐）NOD2是天然免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體（PRR），它可以識(shí)別病原相關(guān)的肽聚糖并觸發(fā)一系列的促炎和抗菌免疫反應(yīng)。NOD2信號(hào)的失調(diào)與多種炎癥性疾病相關(guān)，大量研究顯示NOD2的多個(gè)突變是導(dǎo)致克羅恩病、Blau綜合癥等自身炎癥性疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)性因素。因此，NOD2的激活必須被嚴(yán)格調(diào)控。S-棕櫚?；且环N新型的翻譯后修飾（PTM），參與多種蛋白的定位、運(yùn)輸和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。盡管最近有研究報(bào)道S-棕櫚?；揎棇?duì)NOD2的膜定位和其介導(dǎo)的信號(hào)通路激活至關(guān)重要，但S-棕櫚?；瘜?duì)NOD2蛋白穩(wěn)定性是否有調(diào)節(jié)作用尚不明確。
近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授、金壽恒副教授和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心曾華松主任課題組合作在Cell Death & Differentiation雜志上發(fā)表題為“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的研究論文，發(fā)現(xiàn)S-棕櫚酰化通過(guò)與細(xì)胞自噬的交互作用，在調(diào)控NOD2 蛋白穩(wěn)定性中發(fā)揮重要功能，并揭示了之前被忽視的NOD2短亞型（NOD2s）R444C突變通過(guò)造成S-棕櫚酰化失調(diào)，產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)的新機(jī)制。
該研究結(jié)合S-棕櫚?；种苿?-bromopalmitate（2BP）處理、過(guò)表達(dá)/敲低S-棕櫚?；竄DHHC5以及S-棕櫚?；揎椂c(diǎn)突變等實(shí)驗(yàn)，證實(shí)ZDHHC5介導(dǎo)的S-棕櫚?；梢苑€(wěn)定NOD2蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)S-棕櫚?；軌蛞种芅OD2的自噬途徑降解。S-棕櫚?；ㄟ^(guò)抑制自噬貨物受體SQSTM1/p62與NOD2的結(jié)合，從而阻礙NOD2進(jìn)入自噬溶酶體降解，被穩(wěn)定的NOD2可以進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。有意思的是，S-棕櫚?；揎棽⒉粫?huì)影響NOD2的泛素化修飾，這豐富了人們對(duì)SQSTM1/p62依賴(lài)選擇性自噬降解所需調(diào)節(jié)信號(hào)的認(rèn)識(shí)。
此外，該研究還篩選發(fā)現(xiàn)NOD2短亞型中的R444C突變（NOD2s-R444C）可以通過(guò)促進(jìn)NOD2s的S-棕櫚?；栽鰪?qiáng)其穩(wěn)定性，從而加劇炎癥反應(yīng)，但是NOD2長(zhǎng)亞型中對(duì)應(yīng)的突變（NOD2l-R471C）卻對(duì)NOD2的S-棕櫚?；敖閷?dǎo)的炎癥沒(méi)有影響。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，這是由于NOD2s-R444C突變?cè)鰪?qiáng)NOD2s與ZDHHC5的結(jié)合，而NOD2l-R471C突變并不影響二者的結(jié)合（圖1）。抑制NOD2s-R444C的棕櫚酰化，可消除該突變導(dǎo)致的過(guò)度炎癥反應(yīng)。由于NOD2的R471C/R444C突變?cè)趤喼奕巳褐蓄l率較高，且在炎癥性腸?。↖BD）等自身炎癥性疾病患者體內(nèi)被多次發(fā)現(xiàn)，該研究將有助于NOD2突變相關(guān)的自身炎癥性疾病患者的診斷和精確治療。鑒于棕櫚?；瘜?duì)NOD2蛋白激活和穩(wěn)定性的重要性，特異靶向棕櫚?；傅乃幬锟赡苁侵委熥陨硌装Y性疾病的理想靶點(diǎn)。
圖1 異常的S-棕櫚?；种芐QSTM1/p62介導(dǎo)的NOD2自噬降解，促進(jìn)炎癥反應(yīng)
中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授、金壽恒副教授和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心曾華松教授為該項(xiàng)工作的共同通訊作者，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的博士后周伶俐和碩士研究生何星為共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
