2021年9月6日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際消化道權(quán)威期刊《腸道》（Gut）在線(xiàn)發(fā)表了題為《循環(huán)腫瘤DNA基因組在不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療過(guò)程中的時(shí)間異質(zhì)性》的最新研究成果。我校腫瘤防治中心徐瑞華教授是通訊作者，王峰教授為共同通訊作者，王峰教授、黃酉生碩士、吳灝祥醫(yī)師、王梓賢主治醫(yī)師和金穎副主任醫(yī)師為論文的共同第一作者。
隨著二代測(cè)序技術(shù)和高靈敏度分子檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，以循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）等為檢測(cè)對(duì)象的無(wú)創(chuàng)便捷液體活檢技術(shù)已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)鑒定出了可以用于肝癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的循環(huán)腫瘤DNA甲基化標(biāo)志物，并在前瞻性隊(duì)列證實(shí)循環(huán)腫瘤DNA甲基化標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌早診篩查的可靠性和可行性。今年，該團(tuán)隊(duì)又證實(shí)了術(shù)后循環(huán)腫瘤DNA可作為II/III期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。
在臨床實(shí)踐中，針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的治療策略隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展而不斷優(yōu)化，然而腫瘤內(nèi)演變的分子異質(zhì)性常導(dǎo)致一線(xiàn)和后線(xiàn)治療的失敗。盡管循環(huán)腫瘤DNA測(cè)序越來(lái)越多地用于結(jié)直腸癌患者的臨床管理，但是關(guān)于其在治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化及其對(duì)臨床結(jié)果的影響仍然未知。
為了回答這一難題，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、觀(guān)察性隊(duì)列研究，歷時(shí)3年余，納入了171例不可手術(shù)切除的晚期腸癌患者，并在一線(xiàn)治療前、治療后每6到8周采集患者的血液樣本，直到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。隨即進(jìn)行動(dòng)態(tài)血液循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)，探索循環(huán)腫瘤DNA基因組在一線(xiàn)治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)變化以及相關(guān)的臨床指導(dǎo)意義。
研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的一線(xiàn)治療（中位時(shí)間，4.67 個(gè)月），26名患者的血漿中發(fā)生RAS突變清除，其中5人在RAS突變清除時(shí)仍可檢測(cè)到循環(huán)腫瘤DNA。另有5名患者發(fā)生BRAF突變清除，1名患者發(fā)生HER2擴(kuò)增清除，而分別僅3名和1名患者在循環(huán)腫瘤DNA中出現(xiàn)新的RAS或BRAF突變。對(duì)于臨床試驗(yàn)中的一些可操作性靶點(diǎn)，例如KRAS G12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等，則在大部分（87.6%）患者的治療過(guò)程中保持穩(wěn)定不變。
為了探索血漿中的基因組演化對(duì)臨床結(jié)局的影響，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)腫瘤DNA中發(fā)生RAS/BRAF突變清除的患者與保持RAS/BRAF野生型的患者顯示出相似的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，而比保持RAS/BRAF突變型的患者的生存結(jié)局要好得多。相反，獲得新的RAS/BRAF突變的患者的預(yù)后與保持RAS/BRAF突變的患者相似，而與保持RAS/BRAF野生型的患者相比則更差。
血漿中RAS動(dòng)態(tài)演變可反映晚期腸癌患者的生存結(jié)局
這項(xiàng)前瞻性、大規(guī)模的序列循環(huán)腫瘤DNA分析研究揭示了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相關(guān)的治療靶點(diǎn)在一線(xiàn)治療中的動(dòng)態(tài)變化，在臨床實(shí)踐中應(yīng)以特別注意。同時(shí)血漿中RAS/BRAF突變狀態(tài)的轉(zhuǎn)變會(huì)帶來(lái)不同的生存結(jié)局，這對(duì)于準(zhǔn)確判斷患者的生存期及進(jìn)行靶向治療有著重大意義。未來(lái)，在實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)指導(dǎo)下，精準(zhǔn)的治療決策和預(yù)后預(yù)測(cè)將很有可能改寫(xiě)現(xiàn)行指南標(biāo)準(zhǔn)。
