核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)的形成對(duì)其在體內(nèi)的生物功能起著至關(guān)重要的作用。G-四鏈體作為一種特殊的核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)已被發(fā)現(xiàn)存在于基因中具有重要功能的特定區(qū)域。G-四鏈體的折疊和展開(kāi)影響著基因表達(dá)、基因組穩(wěn)定性和端粒酶活性。含有互補(bǔ)堿基對(duì)的富鳥(niǎo)嘌呤寡核苷酸序列可以形成四鏈體-雙鏈雜化體(QDHs)。在腦組織和腫瘤相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)了高頻率的可形成QDH的序列。G-四鏈體的折疊和展開(kāi)的可控調(diào)控對(duì)于深入研究G-四鏈體的生物學(xué)功能以及治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)疾病具有重要意義。因此，利用化學(xué)配體和核酸之間的相互作用來(lái)調(diào)控G-四鏈體引起了極大的興趣。然而，目前對(duì)調(diào)控配體的研究主要集中在單個(gè)DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)上，而對(duì)QDHs的研究較少。
近日，我?；瘜W(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)基于QDHs的特定空間結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了一種有機(jī)-金屬雜化體（OMHs），如圖1所示。研究發(fā)現(xiàn)L1Pt(dien)以相對(duì)高的親和力與側(cè)面具有雙鏈loop的核酸四鏈體MYT1L進(jìn)行空間選擇性匹配。
圖1 a) 核酸四鏈體-雙鏈雜化體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)；b) 配體的化學(xué)結(jié)構(gòu); c) 配體對(duì)不同核酸的熱穩(wěn)定能力
為了闡明配體與核酸的分子作用機(jī)制，研究人員采用了核磁共振技術(shù)確定了MYT1L-L1Pt(dien)配合物的溶液結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)揭示L1Pt(dien) 的有機(jī)平面和金屬單元分別自主選擇與MYT1L的四鏈體和雙鏈部分結(jié)合，作用后呈椅式構(gòu)象，大芳香“椅面”通過(guò)π-π堆積插入G-四鏈體-雙鏈的界面，“靠背”鉑單元通過(guò)潛在的氫鍵和靜電作用與雙鏈區(qū)域結(jié)合。由于L1Pt(dien)具有特定的空間結(jié)構(gòu)，它與QLDHs表現(xiàn)出高度匹配的鎖鑰結(jié)合模式，這揭示了在配體設(shè)計(jì)中空間匹配結(jié)構(gòu)與親電基團(tuán)的合理組裝有利于提高對(duì)特定DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的親和力。這是第一例小分子對(duì)G-四鏈體與雙鏈共存的核酸復(fù)合物結(jié)構(gòu)。研究人員的工作為空間選擇性匹配G-四鏈體結(jié)構(gòu)的配體設(shè)計(jì)提供了理論指導(dǎo)。
圖2 L1Pt(dien)-MYT1L復(fù)合物的NMR溶液結(jié)構(gòu) (PDB code: 7EL7)
該研究成果以“Spatial Matching Selectivity and Solution Structure of Organic-Metal Hybrid to Quadruplex-Duplex Hybrid”為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上。文章的第一作者是我校博士研究生劉柳宜，通訊作者是我校毛宗萬(wàn)教授和劉文婷副研究員。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金和中央高?；A(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目的資助。
