結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平的提高、膳食結(jié)構(gòu)改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人民健康。發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)將為抗腫瘤新藥開(kāi)發(fā)提供重要的理論依據(jù)。我校腫瘤防治中心陳帥教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)shRNA文庫(kù)聯(lián)合二代測(cè)序技術(shù)篩選結(jié)直腸癌候選治療靶標(biāo)，并于近期在Advanced Science雜志報(bào)道了DKC1基因的相關(guān)研究成果。

DKC1屬于假尿嘧啶合成酶家族，催化RNA發(fā)生假尿嘧啶（ψ）修飾。DKC1同時(shí)也是端粒酶復(fù)合物的亞基，其基因突變會(huì)導(dǎo)致先天性角化不良，但其在腫瘤治療中的潛在價(jià)值目前尚未知曉。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DKC1的表達(dá)水平在結(jié)直腸癌組織中異常升高，且其高表達(dá)與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。功能研究表明，DKC1能夠結(jié)合包括RPS3在內(nèi)的多個(gè)核糖體蛋白的mRNA，延長(zhǎng)這些mRNA的半衰期，從而升高RPS3等蛋白在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。相反，DKC1的抑制劑pyrazofurin則顯著抑制RPS3等核糖體蛋白的表達(dá)，具有抗腫瘤活性。這些研究表明DKC1是一個(gè)結(jié)直腸癌治療的候選新靶標(biāo)。

在上個(gè)世紀(jì)尋找腫瘤化療藥物的浪潮中，pyrazofurin已經(jīng)在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤中展開(kāi)了臨床試驗(yàn)，但是療效卻差強(qiáng)人意。針對(duì)這一臨床現(xiàn)象，并結(jié)合已有的報(bào)道RPS3能夠抑制ERK信號(hào)通路，陳帥教授研究團(tuán)隊(duì)提出猜想：是否DKC1-RPS3信號(hào)軸能夠抑制ERK信號(hào)通路？Pyrazofurin是否意外地活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果？接下來(lái)的研究證實(shí)DKC1導(dǎo)致的RPS3表達(dá)能夠結(jié)合并抑制H-RAS，從而抑制MEK-ERK信號(hào)通路。Pyrazofurin治療的同時(shí)聯(lián)合使用trametinib（MEK抑制劑），則具有顯著的協(xié)同抗癌效果。

聯(lián)合治療的模式圖

抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用是目前非常熱門(mén)的研究領(lǐng)域，能夠降低藥物的副作用、克服耐藥、增加療效。本研究揭示了一個(gè)結(jié)直腸癌治療新靶標(biāo)DKC1，并通過(guò)藥物機(jī)理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究闡釋了聯(lián)合使用DKC1抑制劑和RAF/MEK/ERK信號(hào)通路抑制劑的合理性，有望為結(jié)直腸癌新藥研發(fā)提供新的選擇。華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士后闞光嫣為該論文的第一作者，陳帥教授為通訊作者，結(jié)直腸科陳功教授為論文做出了重要貢獻(xiàn)。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004344