膜受體EGFR擴(kuò)增以及其下游的絡(luò)氨酸激酶信號(hào)通路激活是腦膠質(zhì)瘤的顯著特點(diǎn)之一，但維持腦膠質(zhì)瘤中EGFR持續(xù)細(xì)胞膜定位以及EGFR信號(hào)通路激活的機(jī)制仍未完全明了。
近日，我校附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授課題組發(fā)現(xiàn)來(lái)自于EGFR基因的14、15外顯子的環(huán)狀RNA環(huán)狀circ-EGFR在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系（BITC）中顯著高表達(dá)，臨床研究結(jié)果顯示低表達(dá)circ-EGFR患者預(yù)后更好，提示其作為一個(gè)促癌基因的可能性。課題組通過(guò)對(duì)circ-EGFR進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA中包含一個(gè)開(kāi)放的無(wú)限閱讀框，可以滾環(huán)翻譯一個(gè)新的蛋白質(zhì)復(fù)合體Rolling-translated EGFR（rtEGFR）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，rtEGFR通過(guò)結(jié)合EGFR維持EGFR膜定位而持續(xù)激活致癌EGFR信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)BITC發(fā)生和進(jìn)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性，提高了尼妥珠單抗治療GBM的效率，表明rtEGFR在EGFR驅(qū)動(dòng)的GBM中起重要作用。
該研究首次系統(tǒng)性報(bào)道了真核生物中無(wú)限滾環(huán)翻譯模式產(chǎn)生的功能性蛋白質(zhì)。由于circ-EGFR在BTIC中相對(duì)于正常星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)有選擇性表達(dá)，為單克隆抗體或小分子抑制劑靶向GBM中rtEGFR提供了新的治療策略（圖1）。
圖1：rtEGFR在BTIC中維持EGFR膜定位并持續(xù)激活EGFR信號(hào)通路
該研究成果“Rolling-translated EGFR Variants Sustain EGFR Signaling and Promote Glioblastoma Tumorigenicity”在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊 NEURO-ONCOLOGY（IF=10.247，JCR一區(qū)）。我校附屬第一醫(yī)院為第一作者單位和唯一通訊作者單位，第一作者為附屬第一醫(yī)院博士后劉翼、李中軍和研究助理張茂雷，唯一通訊作者為附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授。上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
