模式識(shí)別受體對(duì)病原微生物的快速識(shí)別是機(jī)體有效抵御病毒入侵的關(guān)鍵步驟，其蛋白活性受到嚴(yán)密的調(diào)控。泛素化修飾在抗病毒免疫的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中起重要作用。作為RNA病毒的關(guān)鍵模式識(shí)別受體，RIG-I分子在活化過(guò)程中既能發(fā)生共價(jià)結(jié)合的K63泛素化，也能和非錨定的K63泛素鏈結(jié)合，但是這兩種修飾方式對(duì)于RIG-I通路的具體調(diào)控作用及相應(yīng)生理意義還不清楚。我校生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展了一系列研究，在RIG-I多類(lèi)型泛素化修飾的研究上取得多項(xiàng)進(jìn)展。
2016年，崔雋教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)分子生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)與數(shù)學(xué)建模相互驗(yàn)證了RIG-I的錨定以及非錨定泛素修飾的先后順序，提出了RIG-I進(jìn)行錨定泛素修飾后方可結(jié)合非錨定泛素鏈的等級(jí)泛素修飾模型。數(shù)學(xué)建模分析發(fā)現(xiàn)，RIG-I的等級(jí)泛素修飾模型為其介導(dǎo)的I型干擾素信號(hào)激活提供了更優(yōu)的激活敏感性和信號(hào)強(qiáng)度（PMID: 27387525）。之后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究RIG-I錨定泛素化修飾的多位點(diǎn)調(diào)控和功能性差異（圖1），闡述了RIG-I錨定泛素修飾起始位點(diǎn)和信號(hào)擴(kuò)大位點(diǎn)先后分控的多層次結(jié)合模型。利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)以及多方面分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步揭示了RIG-I利用多位點(diǎn)錨定泛素修飾調(diào)控I型干擾素信號(hào)激活的敏感性以及魯棒性，進(jìn)而特異性調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄（2017, Science Advances, PMID: 28948228）。
圖1，RIG-I錨定泛素修飾的多層次結(jié)合模型為下游基因特異性轉(zhuǎn)錄提供調(diào)控手段
近日，崔雋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RIG-I的非錨定與錨定K63泛素化修飾分別調(diào)控不同類(lèi)型ISGs的特異性轉(zhuǎn)錄，為細(xì)胞存活等多種生物學(xué)過(guò)程提供了精細(xì)調(diào)控的手段（圖2）。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在病毒dsRNA模擬物poly(I:C)刺激后期，RIG-I的K63泛素鏈以非錨定結(jié)合為主。經(jīng)過(guò)系列篩選，發(fā)現(xiàn)RIG-I T55I突變體不能結(jié)合K63非錨定泛素鏈，而不干擾錨定泛素化修飾。通過(guò)利用T55I突變體，發(fā)現(xiàn)非錨定泛素鏈的結(jié)合對(duì)RIG-I介導(dǎo)的I型干擾素信號(hào)后期激活的維持起關(guān)鍵作用。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)RIG-I的非錨定泛素鏈特異性調(diào)控代謝以及細(xì)胞死亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。而去泛素酶USP21以及USP3則分別調(diào)控RIG-I的錨定以及非錨定泛素鏈的結(jié)合，為細(xì)胞感染下的生物學(xué)功能以及細(xì)胞命運(yùn)抉擇提供了精細(xì)調(diào)控手段。
圖2，錨定以及非錨定K63泛素鏈對(duì)RIG-I介導(dǎo)的抗病毒免疫的調(diào)控模式
綜上所述，崔雋教授團(tuán)隊(duì)的一系列工作揭示了RIG-I錨定泛素化修飾與非錨定泛素鏈的調(diào)控機(jī)制以及對(duì)I型干擾素信號(hào)的功能差異，為抗病毒靶向治療以及臨床干擾素信號(hào)調(diào)控提供了新導(dǎo)向。相關(guān)成果于2020年11月發(fā)表在國(guó)內(nèi)知名刊物Science Bulletin（IF: 9.5）上，題目為“Unanchored ubiquitin chain sustains RIG-I-induced interferon-I activation and controls selective gene expression”。崔雋教授為本文通訊作者，冼惠芳博士為本文第一作者，該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
