金屬鉑類(lèi)藥物是臨床抗腫瘤聯(lián)合治療的一把利器，如何提高鉑類(lèi)藥物的靶向性、降低其毒副作用、克服耐藥性、增強(qiáng)抗癌效果一直是科學(xué)家們致力解決的問(wèn)題。缺氧和酸性微環(huán)境是實(shí)體瘤的典型特征，在促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成方面發(fā)揮著重要作用。因此，調(diào)節(jié)腫瘤缺氧和酸性微環(huán)境為新型鉑類(lèi)藥物的設(shè)計(jì)提供了一個(gè)誘人的切入點(diǎn)。
近日，我校毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑作為軸向配體的四價(jià)鉑（IV）前藥CAIXplatin，顯示了優(yōu)越的抗腫瘤活性和臨床應(yīng)用前景：（1）CAIXplatin通過(guò)對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞膜上的過(guò)度表達(dá)的CAIX的結(jié)合顯著促進(jìn)腫瘤特異性靶向，對(duì)正常細(xì)胞株的毒性極低 （72h IC50>100 μM），且在缺氧條件下其腫瘤選擇性指數(shù)比順鉑和奧沙利鉑高70~90倍；（2） CAIXplatin具有很強(qiáng)的CAIX抑制活性，能夠提高癌細(xì)胞內(nèi)氧氣水平、減弱胞外酸化程度，有效克服了腫瘤的缺氧和酸性微環(huán)境。蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CAIXplatin同時(shí)顯著影響與腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)和生物合成相關(guān)的代謝通路，導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生減少、能量供應(yīng)（ATP）不足、生物大分子的合成原料嚴(yán)重短缺，從而有助于提高鉑類(lèi)藥物對(duì)缺氧腫瘤的療效；（3）經(jīng)過(guò)CAIXplatin處理可有效抑制缺氧腫瘤細(xì)胞的遷移和斑馬魚(yú)的血管生成、顯著降低腫瘤的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管生成標(biāo)志物（CD31）的表達(dá)量，證明其具有良好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗血管生成活性；（4）在活體水平，CAIXplatin在腫瘤部位的累積量比順鉑和奧沙利鉑高4～7倍，其對(duì)MDA-MB-231腫瘤的抑制效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于順鉑和奧沙利鉑，同時(shí)有效減輕了鉑類(lèi)藥物的骨髓造血系統(tǒng)毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性等，從而具有極大的臨床應(yīng)用前景。
圖1 CAIXplatin的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及抗腫瘤機(jī)制示意圖。
圖2 CAIXplatin靶向并調(diào)節(jié)缺氧腫瘤的微環(huán)境，抑制腫瘤增殖、降低毒副作用。
該工作表明CAIX靶向介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境和代謝調(diào)控可有效提高鉑類(lèi)藥物的腫瘤選擇性和治療效果，這為缺氧性和侵襲性腫瘤（如三陰性乳腺癌）的治療提供了一種可行性的藥物開(kāi)發(fā)策略。
研究成果發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed.，題目為 “CAIXplatins: Highly Potent Platinum(IV) Prodrugs Selective Against Carbonic Anhydrase?IX for the Treatment of Hypoxic Tumors”, Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 18556–18562。我校曹乾博士為論文的第一作者，碩士研究生周丹捷和博士研究生潘正銀為論文的共同一作，毛宗萬(wàn)教授為通訊作者。
上述研究工作得到了國(guó)家973項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助。
