增強(qiáng)子來(lái)源的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding enhancer RNAs; lnc-eRNAs）是一類(lèi)由增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄、帶注釋的lncRNAs穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄本，它們可以作為癌癥中與增強(qiáng)子活性相關(guān)的治療靶標(biāo)。廣泛的全基因組研究表明，lncRNAs在幾乎所有類(lèi)型的癌癥中均失調(diào)。然而，這些lncRNAs是否作為lnc-eRNAs來(lái)調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生和發(fā)展仍是未知的。

順式作用（cis-acting）是增強(qiáng)子RNA的一般調(diào)節(jié)機(jī)制。在順式作用中，增強(qiáng)子RNA優(yōu)先定位于其轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，并通過(guò)染色質(zhì)重塑，調(diào)控蛋白募集等機(jī)制調(diào)節(jié)增強(qiáng)子活性，激活臨近基因表達(dá)。增強(qiáng)子RNA在染色質(zhì)上的正確定位是其發(fā)揮順式作用的基礎(chǔ)，然而，對(duì)于增強(qiáng)子RNA在染色質(zhì)定位的機(jī)制還不清楚。

近日，我校生命科學(xué)學(xué)院陳月琴教授團(tuán)隊(duì)揭示了lnc-eRNA SEELA在惡性白血病通過(guò)順式作用激活臨近基因的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，惡性白血病中特異性上調(diào)表達(dá)的lnc-eRNA SEELA被轉(zhuǎn)錄激活后，“落地生根”，直接結(jié)合組蛋白H4表面的K31位氨基酸。SEELA繼而在轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子座位發(fā)揮雙重支架作用，促進(jìn)增強(qiáng)子組蛋白修飾-修飾識(shí)別蛋白的結(jié)合，激活增強(qiáng)子活性，最終通過(guò)順式作用激活臨近基因SERINC2的轉(zhuǎn)錄。功能研究發(fā)現(xiàn)，SEELA-SERINC2可以通過(guò)影響鞘脂代謝通路介導(dǎo)疾病發(fā)生發(fā)展（見(jiàn)圖1示意圖）。該研究首次發(fā)現(xiàn)了組蛋白H4可以通過(guò)直接結(jié)合RNA發(fā)揮功能，提示組蛋白H4和lnc-eRNA的結(jié)合可能是lnc-eRNA介導(dǎo)順式作用的基礎(chǔ)。該研究繼2019年9月在Blood期刊報(bào)道環(huán)狀RNA調(diào)控蛋白翻譯過(guò)程新功能基礎(chǔ)上，進(jìn)一步揭示了新型非編碼RNA的作用機(jī)制。

圖1：lnc-eRNA SEELA調(diào)控機(jī)制示意圖

研究成果“Cis-acting lnc-eRNA SEELA directly binds histone H4 to promote histone recognition and leukemia progression”于11月3日在Genome Biology雜志正式發(fā)表。我校生命科學(xué)學(xué)院博士后方可和黃蔚為共同第一作者，王文濤副研究員和陳月琴教授為共同通訊作者。相關(guān)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目、國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目，博士后基金面上項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02186-x