近日，我校生命科學(xué)學(xué)院李迎秋教授課題組在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊EMBO Reports在線(xiàn)發(fā)表了題為“The p38-interacting Protein p38IP Suppresses TCR and LPS Signaling by Targeting TAK1”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)p38的結(jié)合蛋白p38IP是T細(xì)胞受體TCR和LPS等免疫信號(hào)通路的一種新型負(fù)調(diào)控因子，并揭示p38IP通過(guò)雙重調(diào)控方式抑制蛋白激酶TAK1活性，進(jìn)而負(fù)調(diào)控免疫受體信號(hào)的作用機(jī)制。

免疫受體信號(hào)的負(fù)調(diào)控是防止免疫系統(tǒng)過(guò)度活化和維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。負(fù)調(diào)控的缺失將導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)度活化，誘發(fā)自身免疫性、炎癥性等疾?。欢种曝?fù)調(diào)控因子有可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫。因此，發(fā)現(xiàn)新的免疫受體信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子將為干預(yù)治療相關(guān)疾病提供新思路。

p38IP通過(guò)雙重機(jī)制負(fù)調(diào)控免疫受體信號(hào)通路

在該研究中，李迎秋教授課題組發(fā)現(xiàn)p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號(hào)通路，其中包括TCR受體信號(hào)通路和LPS信號(hào)通路，且在自身免疫疾病類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中p38IP蛋白水平顯著下調(diào)。研究進(jìn)一步揭示，p38IP采用雙重調(diào)控方式抑制免疫受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復(fù)合物。TAK1的活化主要依賴(lài)于其結(jié)合蛋白TAB2介導(dǎo)的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結(jié)合。由于p38IP的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷了TAK1與TAB2及其結(jié)合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復(fù)合物與TAK1-TAB2復(fù)合物在靜息細(xì)胞中達(dá)到一定的平衡。有趣的是，免疫信號(hào)刺激會(huì)誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生瞬時(shí)解離，利于促進(jìn)TAK1活化，之后再結(jié)合，從而抑制TAK1過(guò)度活化。究其動(dòng)態(tài)結(jié)合原因，發(fā)現(xiàn)非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發(fā)現(xiàn)TAB2和TAK1結(jié)合泛素鏈之后分別對(duì)TAK1和p38IP有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生動(dòng)態(tài)結(jié)合，精確調(diào)控TAK1活化。（2）免疫信號(hào)刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合的泛素鏈。因此，p38IP可通過(guò)感應(yīng)TAK1活性，精準(zhǔn)調(diào)控TAK1活化，從而防止免疫信號(hào)的過(guò)活化。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了新的免疫受體信號(hào)通路負(fù)性調(diào)控因子，也為認(rèn)識(shí)p38IP生物學(xué)功能提供了新視角。

李迎秋教授課題組已畢業(yè)博士王旭東和博士生趙晨思為并列第一作者，李迎秋教授為通訊作者，我校生命科學(xué)學(xué)院為第一單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等資助。

論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.201948035