結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。中國(guó)結(jié)直腸癌患者的KRAS基因突變概率高達(dá)30%-50%，KRAS基因突變是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。大量臨床研究表明此類(lèi)患者未能從抗EGFR靶向治療中獲益，從而導(dǎo)致我國(guó)結(jié)直腸癌腫瘤相關(guān)死亡率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)。目前針對(duì)存在KRAS突變的CRC的治療策略有抑制KRAS激活或抑制KRAS下游促增殖信號(hào)通路MEK/ERK的活化，但均以二期臨床試驗(yàn)失敗而告終。因此，研發(fā)針對(duì)KRAS基因突變結(jié)直腸癌患者的治療方案和藥物，成為提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。

近日，我校中山醫(yī)學(xué)院高國(guó)全教授團(tuán)隊(duì)在二甲雙胍治療KRAS突變型結(jié)直腸癌的研究中取得新進(jìn)展。研究結(jié)果于2020年5月22日以研究長(zhǎng)文（Article）形式發(fā)表在國(guó)際知名雜志PNAS（中科院一區(qū)，IF=9.58），題為“Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1”。

KRAS野生型和KRAS突變型結(jié)直腸癌細(xì)胞中二甲雙胍敏感性差異機(jī)制示意圖

二甲雙胍已被報(bào)道是一種潛在的新型抗腫瘤藥物，但在結(jié)直腸癌臨床實(shí)驗(yàn)中其治療作用存在差異和爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的合并糖尿病的KRAS突變型結(jié)直腸癌患者，服用二甲雙胍其中位生存時(shí)間比服用其他降糖藥物延長(zhǎng)37.8個(gè)月；相反，二甲雙胍不能改善野生型KRAS結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間。有趣的是，與臨床分析一致，在細(xì)胞模型和PDX模型中，二甲雙胍主要在KRAS突變細(xì)胞和腫瘤中積累，但不在KRAS野生型細(xì)胞和腫瘤中蓄積。機(jī)制研究表明，突變的KRAS蛋白通過(guò)上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1 (DNMT1)，導(dǎo)致二甲雙胍排出細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)泵分子 (MATE1) 高甲基化和表達(dá)下調(diào)。該研究結(jié)果為KRAS突變的結(jié)直腸癌患者受益于二甲雙胍治療提供了依據(jù)。該研究團(tuán)隊(duì)正在中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，將為二甲雙胍的使用提供更直接的證據(jù)。

博士生謝晉燁、夏良平教授（中山大學(xué)腫瘤防治中心）、博士生向微、何文卓醫(yī)生（中山大學(xué)腫瘤防治中心）為該論文的第一作者。高國(guó)全教授、周倜副教授、楊霞教授是共同通訊作者。本研究受到科技部重大專(zhuān)項(xiàng)、重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國(guó)家自然基金等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/05/21/1918845117