編者按：本篇報(bào)道為“中山大學(xué)科研成果系列報(bào)道”的第九篇，介紹我校附屬第一醫(yī)院泌尿外科羅俊航教授和陳煒教授團(tuán)隊(duì)牽頭組織的國(guó)內(nèi)多中心腎癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果。

羅俊航教授團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介：

羅俊航教授腎癌MDT團(tuán)隊(duì)包含了腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科、病理科等多學(xué)科專(zhuān)家，實(shí)現(xiàn)了不同學(xué)科與臨床科研一體化。該團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)，初步建立了中國(guó)腎癌數(shù)據(jù)庫(kù)，并制定了中國(guó)局限性腎癌精準(zhǔn)診療方案，獲得國(guó)際同行認(rèn)可，相關(guān)成果刊登在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀·腫瘤》，也是國(guó)內(nèi)腎癌研究界乃至泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發(fā)表創(chuàng)新性成果。

羅俊航教授本人獲得2017年國(guó)家杰出青年科學(xué)基金。

記者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“記”）：團(tuán)隊(duì)是如何關(guān)注到腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)高危病人識(shí)別這一課題的？通過(guò)建立分子預(yù)測(cè)模型來(lái)提高腎癌術(shù)后“高?！睆?fù)發(fā)患者的識(shí)別率這一研究思路又是如何產(chǎn)生的？

羅俊航教授團(tuán)隊(duì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“羅”）：陳煒教授與我都是全職的臨床醫(yī)生，我們腎癌團(tuán)隊(duì)在陳煒教授的帶領(lǐng)下，最早在華南地區(qū)將達(dá)芬奇機(jī)器人應(yīng)用到腎癌的臨床治療中去。此外，為了解決臨床工作和學(xué)科討論中遇到的難題，我們還建立了一支由多個(gè)學(xué)科的資深專(zhuān)家共同探討病情，為病人制定個(gè)性化診療方案的腎癌MDT團(tuán)隊(duì)。

2015年，陳煒教授和羅俊航教授外科團(tuán)隊(duì)在華南地區(qū)率先開(kāi)展了腎癌的機(jī)器人手術(shù)治療

在臨床工作中碰到的、難以解決的棘手問(wèn)題激發(fā)了我們從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的強(qiáng)烈愿望。局限性腎癌手術(shù)后如何選擇適當(dāng)?shù)脑\療措施，一直是泌尿外科醫(yī)生關(guān)注和困惑的一個(gè)問(wèn)題,這也是我們臨床中經(jīng)常碰到的一個(gè)難題。臨床TNM分期I、II期的患者中有25%-30%將出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，但這部分患者因臨床指標(biāo)無(wú)法識(shí)別而未得到任何積極的干預(yù)來(lái)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；III期患者中，有50%患者并不出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但這些患者因臨床指標(biāo)無(wú)識(shí)法別而常常被建議接受昂貴的輔助靶向治療。正是因?yàn)榕R床病理指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)準(zhǔn)確度的不足制約了個(gè)體化、精準(zhǔn)化診療措施的開(kāi)展，因此有的患者會(huì)被“高估”復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而出現(xiàn)“陪打針”、“陪吃藥”等過(guò)度治療的情況；也有人因?yàn)楸弧暗凸馈绷藦?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而出現(xiàn)治療不足的問(wèn)題。

針對(duì)TNM分期預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的不足，參照其他癌癥的分子檢測(cè)方法，我們也想在腎癌方面開(kāi)展這方面的研究，以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，這是我們提出建立分子預(yù)測(cè)模型的出發(fā)點(diǎn)。（注：指南，指權(quán)威醫(yī)學(xué)專(zhuān)家整合最新的臨床研究成果，制定的疾病診療指南，給各級(jí)臨床醫(yī)師提供專(zhuān)業(yè)的循證醫(yī)學(xué)意見(jiàn)。TNM分期系統(tǒng)是目前國(guó)際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)。其中T代指腫瘤Tumor,N代指區(qū)域淋巴結(jié)Regional Lymph Node，M代指轉(zhuǎn)移Metastasis。）

羅俊航教授講解腎癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立及應(yīng)用

記：與以往腎癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的分子預(yù)測(cè)模型相比，該模型具有哪些優(yōu)點(diǎn)？

羅：在腫瘤界，我們首次創(chuàng)新性地建立了基于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的預(yù)后預(yù)測(cè)模型，這不同于以前基于基因表達(dá)（mRNA）的預(yù)測(cè)模型探索。做分子檢測(cè)的目標(biāo)除了提高準(zhǔn)確度之外，臨床的實(shí)用性、方便性也是我們的重要考量。有些技術(shù)的開(kāi)發(fā)并沒(méi)有考慮臨床的推廣，作為臨床醫(yī)生主導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)，我們更看重的是如何推廣臨床實(shí)用性更強(qiáng)的科研成果。為了達(dá)到這一目標(biāo)，首先是獲得更具實(shí)用性的石蠟標(biāo)本。做完手術(shù)的病人標(biāo)本我們都是有的，每一級(jí)的醫(yī)院做手術(shù)都會(huì)保存這些石蠟標(biāo)本，用這些標(biāo)本取樣提取DNA臨床效果更強(qiáng)，與以往基于冰凍標(biāo)本的檢測(cè)相比，這種標(biāo)本研究更具實(shí)用性。第二，在檢測(cè)的實(shí)用性方面，2015年美國(guó)克利夫蘭診所已設(shè)計(jì)了一個(gè)分子預(yù)測(cè)模型，通過(guò)16個(gè)基因的mRNA表達(dá)來(lái)做一個(gè)定量的分析，但是做的時(shí)候發(fā)現(xiàn)一個(gè)問(wèn)題，表達(dá)量的絕對(duì)數(shù)在每個(gè)病人之間波動(dòng)很大，需要一些參考基因來(lái)校正所檢測(cè)出來(lái)的絕對(duì)值，校正之后做一個(gè)相對(duì)數(shù)才能用。16個(gè)基因數(shù)量較多，考慮起來(lái)也許有不完善的地方，在臨床檢測(cè)上實(shí)用性有所欠缺?？紤]到檢測(cè)起來(lái)病人之間絕對(duì)值不會(huì)很大，不需要檢測(cè)16個(gè)基因，數(shù)量上能不能更少一點(diǎn)。故我們據(jù)此建立了新的模型，該模型比起國(guó)外的來(lái)說(shuō)更有實(shí)用性，表現(xiàn)在兩個(gè)方面，第一，我們使用6個(gè)位點(diǎn)，減少了臨床的檢測(cè)工作量。第二，我們檢測(cè)的單核苷酸多態(tài)只有三種狀態(tài)，如同我們馬路上的紅綠黃燈，檢測(cè)出來(lái)三種狀態(tài)，不是一個(gè)絕對(duì)數(shù)，而是通過(guò)與自己的參照物作比較得出來(lái)的一個(gè)相對(duì)數(shù)，所以不存在個(gè)體之間大的波動(dòng)。這是一個(gè)定性的檢測(cè)而不是定量的檢測(cè)，它會(huì)告訴你紅綠黃燈三種狀態(tài)，而不是一連串七彩的色譜，通過(guò)比對(duì)才能確定是什么顏色，所以測(cè)出來(lái)的結(jié)果更加鮮明、確定，在推進(jìn)科學(xué)研究往臨床轉(zhuǎn)化方面更加邁進(jìn)了一步。作為臨床醫(yī)生，最終還是要回到臨床本身，審稿專(zhuān)家把我們的模型跟以往的模型比較之后，一致認(rèn)為我們?cè)谂R床轉(zhuǎn)化方面更前進(jìn)了一步，具有創(chuàng)新性，最終被《柳葉刀·腫瘤》雜志接收。這也是國(guó)內(nèi)泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發(fā)表研究成果。

記：從科研思路的提出到最后成果的取得，團(tuán)隊(duì)總共花費(fèi)了多長(zhǎng)時(shí)間？期間主要做了哪些工作、遇到了哪些難題、這些難題是如何克服的？

羅：十幾年以來(lái)我們一直都在做腎癌研究，因?yàn)橛星捌诜e累， 2015年便提出了這個(gè)想法。2016年初，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首次設(shè)立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)。我們發(fā)現(xiàn)我們的想法及前期研究基礎(chǔ)與指南非常匹配，故萌發(fā)了申報(bào)的念頭。我們碰到的第一個(gè)難題就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)要求整合全國(guó)各大區(qū)域頂尖醫(yī)院最優(yōu)質(zhì)的資源來(lái)展開(kāi)多中心精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。那時(shí)我剛滿(mǎn)四十歲又無(wú)任何行政職務(wù)，各大區(qū)域頂尖醫(yī)院泌尿外科主任前輩們?cè)敢饧尤胛疫@位初出茅廬的青年醫(yī)生的項(xiàng)目嗎？對(duì)此我有些擔(dān)憂(yōu)。那段時(shí)間我奔波于北京、上海、武漢、長(zhǎng)沙、西安等各大城市，向業(yè)界前輩們闡述我們做腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的理念和目標(biāo)，得到了大家的認(rèn)可和支持，北大醫(yī)院、仁濟(jì)醫(yī)院、同濟(jì)醫(yī)院、湘雅醫(yī)院、西安交大一附院等各大區(qū)域頂級(jí)醫(yī)院泌尿外科加入了我們的研究項(xiàng)目。我們碰到的第二個(gè)難題就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究需要展開(kāi)跨學(xué)科跨領(lǐng)域的合作。研究需要臨床、病理、生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子生物學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域?qū)W專(zhuān)家的通力合作。可喜的是我們?cè)陂L(zhǎng)期的合作中建立了良好高效的溝通和解決問(wèn)題的機(jī)制，經(jīng)過(guò)三年多日日夜夜的奮戰(zhàn)和共同努力，我們團(tuán)隊(duì)牽頭組織的國(guó)內(nèi)多中心腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果刊登在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志，《柳葉刀·腫瘤》同期刊登了國(guó)際著名泌尿外科專(zhuān)家Yair Lotan教授述評(píng)，指出該分子預(yù)測(cè)模型對(duì)局限性腎癌術(shù)后個(gè)體化精準(zhǔn)診療決策的制定具有重要作用，能避免“一刀切”的治療方案導(dǎo)致臨床上的過(guò)度治療或者治療不足。

我們研究成果的取得離不開(kāi)學(xué)校和醫(yī)院良好的人才引培制度和人才支持計(jì)劃。陳文芳主任醫(yī)師留學(xué)美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心，腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Nature主刊；李博教授在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院留學(xué)期間腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Nature主刊，郭劍平教授在美國(guó)哈佛大學(xué)留學(xué)期間腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Science。我們研究成果的取得也和醫(yī)院“三個(gè)三”、“五個(gè)五”工程項(xiàng)目，搭建平臺(tái)，創(chuàng)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，大項(xiàng)目的孕育等舉措是分不開(kāi)的。

記：作為國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)首席專(zhuān)家，能否談?wù)勀鷮?duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的看法？

羅：我們第一個(gè)拿到腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)之后，引起了國(guó)內(nèi)同行高度關(guān)注，這個(gè)項(xiàng)目也是迄今為止國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)腎癌方面的重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)，我們關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念和研究思路也得到了國(guó)內(nèi)專(zhuān)家同行的認(rèn)可。作為泌尿外科醫(yī)生，我們的第一要?jiǎng)?wù)是把刀開(kāi)好，陳煒教授帶領(lǐng)我們不斷探索手術(shù)微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化，例如運(yùn)用達(dá)芬奇機(jī)器人。達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人是目前外科系統(tǒng)中最復(fù)雜、最昂貴、最精確的手術(shù)系統(tǒng)之一。手術(shù)者坐于主刀操作臺(tái)前，通過(guò)傳感器操作機(jī)械臂進(jìn)行移動(dòng)、捏夾、拉扯、打結(jié)等各種動(dòng)作，完成傳統(tǒng)腹腔鏡系統(tǒng)難以勝任的高難度手術(shù)。目前，廣東省內(nèi)共有4臺(tái)達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院是華南地區(qū)首家引進(jìn)該設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。我們團(tuán)隊(duì)目前已利用達(dá)芬奇機(jī)器人熟練開(kāi)展腎部分切除術(shù)、前列腺癌根治術(shù)、全膀胱切除等泌尿系統(tǒng)腫瘤手術(shù)以及腎盂輸尿管交界處狹窄、先天性巨輸尿管、重復(fù)腎盂輸尿管畸形等泌尿系統(tǒng)先天畸形疾病手術(shù)，已經(jīng)在華南地區(qū)泌尿外科界率先做到了手術(shù)的精準(zhǔn)化。

陳煒教授與達(dá)芬奇機(jī)器人

但是作為外科醫(yī)生，我們不僅追求手術(shù)的精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化，制定術(shù)前術(shù)后精準(zhǔn)的診療方案更是我們進(jìn)一步的追求。我們建立的腎癌分子預(yù)測(cè)模型就是以制定更精準(zhǔn)的術(shù)后診療方案為目標(biāo)的。作為外科醫(yī)生要以謙卑的心來(lái)對(duì)待病人、對(duì)待醫(yī)學(xué)，不要以為開(kāi)刀開(kāi)好了，就萬(wàn)事大吉，其實(shí)還有很多術(shù)前術(shù)后的診療難題困擾著我們外科醫(yī)生和患者。若以謙卑的態(tài)度待之，把它當(dāng)成自己的責(zé)任和任務(wù)，你就容易對(duì)醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生興趣，只有通過(guò)研究才能找到這些問(wèn)題更精準(zhǔn)的解決辦法，而并不是臨床上做多了就自然而然會(huì)精準(zhǔn)。如果對(duì)臨床面對(duì)的難題和困惑抱著事不關(guān)己的態(tài)度，只是把科研當(dāng)作外科醫(yī)生晉升的手段，那就不會(huì)對(duì)科研產(chǎn)生真正的興趣，就難以有創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)。這是我做精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的一些看法和體會(huì)。

羅俊航教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行日常查房工作

記：能否對(duì)團(tuán)隊(duì)的其他科研成果及學(xué)術(shù)影響作簡(jiǎn)要介紹?

羅：我們團(tuán)隊(duì)近十年發(fā)表SCI的文章超過(guò)50篇，總影響分?jǐn)?shù)超過(guò)300分，其中兩篇影響因子超過(guò)30分。承擔(dān)國(guó)家級(jí)和省部級(jí)科研項(xiàng)目20多項(xiàng)，獲得發(fā)明專(zhuān)利5項(xiàng)。團(tuán)隊(duì)在腎癌轉(zhuǎn)移與靶向治療耐藥的分子預(yù)測(cè)與分子機(jī)制研究上取得突破性成果，被最新版歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)腎癌指南引用；關(guān)于早期腎癌微創(chuàng)手術(shù)治療的研究成果被最新版美國(guó)NCCN腎癌指南引用，系列研究成果有助于更準(zhǔn)確制定腎癌手術(shù)方式、術(shù)后輔助治療及靶向治療和免疫治療等治療決策。

記：能否介紹團(tuán)隊(duì)下一步的目標(biāo)與展望？

羅：一方面，尋找大的數(shù)據(jù)支撐，使我們建立的分子預(yù)測(cè)系統(tǒng)越來(lái)越穩(wěn)定，預(yù)測(cè)越來(lái)越準(zhǔn)，最終轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，更精準(zhǔn)指導(dǎo)腎癌術(shù)后的個(gè)體化診療。另一方面，深入研究腎癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)。