中大新聞網(wǎng)訊（通訊員鄭敏珊、趙現(xiàn)廷）2023年9月2日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名權(quán)威期刊Annals of Oncology在線(xiàn)發(fā)表了“兩例NTRK融合陽(yáng)性?xún)和瘜?shí)體瘤患者對(duì)拉羅替尼的脫靶耐藥機(jī)制”的研究。該研究在全球首次發(fā)現(xiàn)兒童腫瘤患者對(duì)拉羅替尼的主要耐藥機(jī)制為MAPK通路的激活，為兒童腫瘤患者拉羅替尼耐藥后治療指明了新方向。中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授為該研究的通訊作者，路素英副主任醫(yī)師和博士研究生謝煒基為共同第一作者。

該研究報(bào)告的兩例患者均參加了“一項(xiàng)晚期實(shí)體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑LOXO-101的I/II期研究（SCOUT，NCT02637687）”。

拉羅替尼（LOXO-101）作為第一代TRK抑制劑，顯示出很好的臨床療效。根據(jù)獲批數(shù)據(jù)，這一異病同治的靶向新藥治療多種成人及兒童實(shí)體腫瘤患者均有療效，整體緩解率達(dá)到75%，且患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了35.2個(gè)月。然而，隨著患者用藥時(shí)間延長(zhǎng)，小部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。

第一代TRK抑制劑耐藥機(jī)制總體分為on-target和off-target耐藥。on-target耐藥機(jī)制主要發(fā)現(xiàn)的是TRKA或TRKC上的三種突變導(dǎo)致的氨基酸取代，包括the solvent front、activation loop xDFG motif、gatekeeper residue，on-target耐藥病例可以考慮應(yīng)用二代TRK抑制劑。off-target耐藥機(jī)制主要涉及其他酪氨酸激酶或者下游的信號(hào)通路的激活，off-target耐藥可能需要TRK抑制劑聯(lián)合激活激酶的抑制劑來(lái)治療，但這些問(wèn)題都需要研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

研究示意圖

為了能夠進(jìn)一步探究TRK抑制劑耐藥機(jī)制，本研究中，兩例患者（一例嬰兒型半球神經(jīng)膠質(zhì)瘤，一例NTRK重排的梭形細(xì)胞腫瘤）通過(guò)拉羅替尼用藥前和拉羅替尼耐藥后標(biāo)本測(cè)序前后對(duì)照，探究患兒對(duì)拉羅替尼耐藥的機(jī)制。

該研究最終發(fā)現(xiàn)，在兒童腫瘤患者中存在off-target耐藥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MAPK通路激活導(dǎo)致拉羅替尼耐藥。通過(guò)研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了，拉羅替尼新的耐藥機(jī)制中的基因改變形式：EGFR擴(kuò)增、BRAF新的變異形式（包括BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18擴(kuò)增）。

這項(xiàng)研究豐富了拉羅替尼的off-target耐藥機(jī)制，為后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究做了重要鋪墊。目前，兩項(xiàng)關(guān)于第二代TRK抑制劑的前瞻性注冊(cè)臨床研究正在中腫開(kāi)展，未來(lái)將會(huì)給更多的孩子帶來(lái)生的希望。

論文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0923753423008311