中大新聞網(wǎng)訊（通訊員丁濤）人體菌群與多種疾病密切相關(guān)，精準(zhǔn)調(diào)控菌群已經(jīng)成為微生物組學(xué)的熱門(mén)科學(xué)問(wèn)題。然而，人體菌群多樣性高、人群異質(zhì)性大、組成和功能的動(dòng)態(tài)復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)菌群精準(zhǔn)調(diào)控挑戰(zhàn)巨大；這其中解析微生物群落組裝機(jī)制至關(guān)重要。細(xì)菌群體感應(yīng)(Bacterial quorum sensing, QS)作為細(xì)菌交換信息和相互作用的重要機(jī)制，具有普遍性、特異性和調(diào)控能力；但細(xì)菌QS是否如何調(diào)控人類(lèi)微生物群落的組裝過(guò)程尚不清楚。
針對(duì)這一重要問(wèn)題，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院丁濤課題組于2023年11月6日 在Microbiome雜志上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Bacterial quorum sensing orchestrates longitudinal interactions to shape microbiota assembly”的研究論文。該研究中利用在體外搭建的優(yōu)化的口腔生物被膜（oral biofilm microbiota，OBM）的組裝平臺(tái)，真實(shí)模擬并追蹤了口腔生物被膜菌群OBM的組裝全過(guò)程。結(jié)合體外模型培養(yǎng)，宏基因組測(cè)序，高通量數(shù)據(jù)分析以及信號(hào)干擾實(shí)驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)OBM的組裝過(guò)程中，依次處于優(yōu)勢(shì)地位的核心菌Streptococcus, Veillonella-Megasphaera group和Prevotella-Fusobacteria group，通過(guò)時(shí)序性的QS網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行信息交流實(shí)現(xiàn)菌種間互作，推動(dòng)菌群結(jié)構(gòu)的序貫演替。
作者利用混合唾液、優(yōu)化的培養(yǎng)基和厭氧工作站模擬人體口腔齦下真實(shí)環(huán)境，在體外搭建立了優(yōu)化的體外口腔生物膜微生物群組裝(OBMA)模型，還原了OBM的特征組裝過(guò)程，獲得了OBM時(shí)序組裝過(guò)程中的宏基因組。
圖一：自主設(shè)計(jì)搭建的口腔菌群組裝體外模型OBMA
作者構(gòu)建了細(xì)菌群體感應(yīng)（QS）通路中信號(hào)合成和信號(hào)感應(yīng)蛋白序列參考庫(kù)，并將其與時(shí)序OBM宏基因組進(jìn)行同源比對(duì)，從中發(fā)現(xiàn)了2291個(gè)QS同源蛋白，涉及21條QS通路；這些QS通路大多在OBM中是首次發(fā)現(xiàn)，并在OBM組裝過(guò)程中呈現(xiàn)時(shí)序富集特點(diǎn)。經(jīng)過(guò)對(duì)獲得的QS同源蛋白進(jìn)行物種歸類(lèi)分析，作者發(fā)現(xiàn)OBM中的QS通路主要來(lái)源自菌群組裝過(guò)程中時(shí)序富集的優(yōu)勢(shì)物種，包括鏈球菌、韋榮氏球菌-巨球型菌、普雷沃菌-梭桿菌，這些菌作為核心樞紐構(gòu)建了OBM組建過(guò)程中的核心QS縱向通訊網(wǎng)絡(luò)；進(jìn)一步結(jié)合上述核心物種的富集時(shí)間、QS信號(hào)合成和感應(yīng)蛋白類(lèi)別及富集時(shí)間，作者發(fā)現(xiàn)QS信號(hào)在菌群通訊網(wǎng)絡(luò)中是雙向傳遞的，并對(duì)菌群組裝過(guò)程中的群落結(jié)構(gòu)定向轉(zhuǎn)換具有關(guān)鍵作用。
口腔菌群組裝過(guò)程中核心菌種通過(guò)QS信號(hào)分子進(jìn)行雙向調(diào)控
為了驗(yàn)證縱向QS網(wǎng)絡(luò)在裝配過(guò)程中的定向塑造能力，作者利用QS干擾實(shí)驗(yàn)對(duì)菌群中的AI-2通訊網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了阻斷干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干擾淬滅菌群內(nèi)的AI-2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)后，OBM的組裝出現(xiàn)了延遲并且組裝成熟的被膜更為脆弱；其中早期定植的核心菌鏈球菌的增殖延長(zhǎng)，而晚期定植的核心菌普雷沃菌和梭桿菌的增殖則被抑制。
該研究揭示了人類(lèi)口腔生物被膜菌群過(guò)程中的縱向時(shí)序群體感應(yīng)（QS）網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了QS網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測(cè)和操縱菌群裝配過(guò)程中的有效性。該工作為揭示自然復(fù)雜微生物群聚集的潛在機(jī)制提供了新的視角，并為通過(guò)干預(yù)QS網(wǎng)絡(luò)最終精確操縱人類(lèi)菌群提供了重要的理論基礎(chǔ)。
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院丁濤課題組博士后蘇穎為論文的第一作者。丁濤教授為論文的通訊作者。該項(xiàng)目受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金和廣東省基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金的資助。
稍早前，丁濤教授團(tuán)隊(duì)還在Gut Microbes雜志發(fā)表綜述“Targeting microbial quorum sensing: the next frontier to hinder bacterial driven gastrointestinal infections”（第一作者為蘇穎博士后），全面綜述了QS機(jī)制在病原菌驅(qū)動(dòng)胃腸道感染的角色和作用，列舉了在胃腸道菌群中發(fā)現(xiàn)的QS信號(hào)以及它們參與調(diào)控菌群生理代謝功能的實(shí)例。
該論文討論了病原菌如何通過(guò)QS破壞胃腸道微生物群落平衡，菌群如何通過(guò)QS機(jī)制刺激宿主引發(fā)炎癥及腫瘤轉(zhuǎn)移以及宿主對(duì)致病菌群QS通訊的回?fù)舨呗?。該綜述討論了基于菌群QS研發(fā)新型菌群療法的亟待解決的挑戰(zhàn)，并展望了這項(xiàng)工作的巨大前景和價(jià)值。
論文鏈接：
https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01699-4
