中大新聞網(wǎng)訊（通訊員鄧冠軍）2023年12月，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）的鄧文斌教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Functional Materials發(fā)表了題為“Engineered Microglia-Exosomes Coated Highly Twisting AIE Photothermal Agents to Efficiently Cross Blood-Brain-Barrier for Mild Photothermal-Immune Checkpoint Blockade Therapy in Glioblastoma”的文章。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法刷新了免疫治療的效果，特別是對(duì)于肺癌、黑色素瘤等癌癥的治療，將五年生存率整體提高了三倍左右。然而，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果卻非常有限。經(jīng)各種研究分析發(fā)現(xiàn)，這一困境主要有三個(gè)原因：一是抗體等大分子藥物難以穿透血腦屏障、靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；二是腫瘤微環(huán)境中缺乏足夠數(shù)量的預(yù)先存在的CD8⁺T細(xì)胞；三是化療藥物常常導(dǎo)致耐受性產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種外泌體藥物遞送平臺(tái)，該平臺(tái)能夠跨越血腦屏障并特異性地靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程的方法將免疫檢查點(diǎn)抗體anti-LAG3表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體上而制備了工程化小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體，同時(shí)將光敏劑載入表達(dá)anti-LAG3的工程化外泌體中而形成EE@Fs-NPs。由于工程化小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體膜上表達(dá)整合素蛋白VLA-4和LFA-1能夠打開(kāi)血腦屏障形成“綠色通道”，從而使EE@Fs-NPs順利進(jìn)入腦部。此外，工程化小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體使EE@Fs-NPs特異性靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，因此，EE@Fs-NPs成功將免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體和光熱劑遞送到腫瘤部位。免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體anti-LAG3逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)，聯(lián)合在激光照射下EE@Fs-NPs能產(chǎn)生溫和光熱治療，提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)度以及不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，實(shí)驗(yàn)表明溫和光熱-免疫聯(lián)合治療顯著性提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果。

研究示意圖

該研究揭示了工程化小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體作為腦部藥物遞送載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，這種細(xì)胞外泌體能夠跨越血腦屏障并具有高度的靶向性，使其成為一種非常有前景的工程化遞送系統(tǒng)，基于工程化小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體的藥物遞送載體有潛力成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的通用平臺(tái)，為小分子藥物以及大分子抗體的輸送提供可行的解決方案。另外，EE@Fs-NPs介導(dǎo)的光熱-免疫協(xié)同治療平臺(tái)可以有效應(yīng)對(duì)化療藥物耐受性等問(wèn)題，為存在耐藥菌感染的患者提供創(chuàng)新的治療模式。這一研究成果不僅為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者帶來(lái)了希望，同時(shí)也有望在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮重要作用，如腦卒中、阿爾茨海默病等。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)于該平臺(tái)的未來(lái)臨床應(yīng)用前景充滿(mǎn)信心，并期待這一研究成果能夠?yàn)獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)新的進(jìn)展。

該論文的第一作者為中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）博士研究生林珣，通訊作者為中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）鄧文斌教授和鄧冠軍副教授，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔡林濤研究員。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202310237