中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡(jiǎn)文楊）對(duì)于局部晚期的直腸癌，目前主要采用新輔助治療降低腫瘤分期以改善治療效果，但是有相當(dāng)一部分的患者對(duì)新輔助化療耐藥，預(yù)后極差。因此，深入探索直腸癌對(duì)新輔助化療耐藥的分子機(jī)制，有利于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的治療方案。近日，附屬第六醫(yī)院吳小劍、余照亮課題組與附屬腫瘤醫(yī)院譚靜課題組在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS上發(fā)表了題為Pharmacological modulation of RB1 activity mitigates resistance to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)描繪新輔助化療耐藥型直腸癌的腫瘤分子特征, 結(jié)合高通量藥篩篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以有效提高奧沙利鉑療效，進(jìn)一步利用多組學(xué)測(cè)序技術(shù)（全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和表觀(guān)遺傳組測(cè)序等）揭示了當(dāng)中的分子機(jī)制，為新輔助化療耐藥的直腸癌患者提供了新的治療思路。

新輔助化療是目前臨床上治療局部晚期直腸癌的主要手段，但是約30%-60%的直腸癌患者對(duì)目前新輔助化療方案不敏感，腫瘤退縮較小或者甚至不退縮，然而臨床上又缺乏更多的藥物治療選擇，這群患者的術(shù)后輔助治療多是繼續(xù)沿用一線(xiàn)的化療方案，預(yù)后極差。為了探索腸癌新輔助化療耐藥的腫瘤分子特征，研究團(tuán)隊(duì)首先收集了結(jié)直腸癌腫瘤組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，再跟蹤隨訪(fǎng)病人化療效果，根據(jù)療效把病人分為化療敏感型和耐藥型，進(jìn)行分組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐藥型腫瘤組織中細(xì)胞周期相關(guān)的信號(hào)異?；罨?，提示以“靶向異常的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)”尋找治療靶點(diǎn)可能可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥。于是進(jìn)一步利用小分子抑制劑文庫(kù)進(jìn)行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以有效提高奧沙利鉑敏感性，并且可以協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖。機(jī)制上，通過(guò)整合全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析和染色質(zhì)共沉淀測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑通過(guò)影響表觀(guān)遺傳修飾調(diào)控同源重組修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，從而解釋了CDK4/6抑制劑為何可以逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象的機(jī)制，該研究有望為新輔助化療耐藥的直腸癌患者提供新的用藥選擇（圖1）。

圖1 CDK4/6抑制劑通過(guò)影響表觀(guān)遺傳修飾調(diào)控同源重組修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)收集34例新輔助治療前的局部進(jìn)展期直腸癌患者腫瘤樣本，根據(jù)新輔助治療后手術(shù)切除的腫瘤樣本病理切片進(jìn)行腫瘤退縮評(píng)價(jià)（Tumor regression grade，TRG），對(duì)病人進(jìn)行分類(lèi)，并分析耐藥相關(guān)的腫瘤分子特征（圖2）。

圖2 新輔助化療耐藥相關(guān)的腫瘤分子特征

為了尋找治療靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)使用小分子抑制劑文庫(kù)進(jìn)行高通量藥物篩選，發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可以顯著提高奧沙利鉑藥效（圖3）。

圖3 小分子抑制劑文庫(kù)藥物篩選發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑可顯著提高奧沙利鉑藥效

最后，通過(guò)整合分析RNA-seq和ChIP-seq數(shù)據(jù)，CDK4/6抑制劑通過(guò)表觀(guān)遺傳修飾調(diào)控RB1-TEAD4信號(hào)軸影響同源重組修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥現(xiàn)象（圖4）。

圖4 CDK4/6抑制劑通過(guò)表觀(guān)遺傳修飾調(diào)控同源重組修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)

值得一提的是，基于該基礎(chǔ)研究成果，已進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)（CDK4/6抑制劑聯(lián)合化療用于晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床轉(zhuǎn)化研究，Clinical Trial：NCT05480280），目前多例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期腸癌病人已入組，并已觀(guān)察到部分入組患者臨床獲益，其有望提高新輔助化療耐藥的病人遠(yuǎn)期療效。

附屬第六醫(yī)院吳小劍教授和附屬腫瘤醫(yī)院譚靜研究員為本論文的通訊作者，余照亮醫(yī)師、鄧鵬博士以及陳鈺鋒副主任醫(yī)師為本文的共同第一作者，本研究還得到了新加坡基因組研究院于強(qiáng)教授、新加坡國(guó)立癌癥中心Bin Tean Teh教授和附屬第六醫(yī)院王文宇副研究員的大力支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2304619121