中大新聞網(wǎng)訊（通訊員章智琦）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中山一院”）腫瘤科許麗霞副教授與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院名譽(yù)院長(zhǎng)于君教授合作在腫瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊Cancer Research雜志上發(fā)表了題為N6-methyladenosine reader YTHDF1 promotes stemness and therapeutic resistance in hepatocellular carcinoma by enhancing NOTCH1 expression 的研究論文。
該研究從mRNA m6A修飾的角度出發(fā)，對(duì)其閱讀器YTHDF1在調(diào)控HCC干細(xì)胞特性和藥物治療抵抗方面的作用及機(jī)制進(jìn)行了深入的探討。
肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，無(wú)法接受手術(shù)等根治性治療，需依賴(lài)靶向藥物等系統(tǒng)治療手段。索拉非尼、侖伐替尼作為晚期肝癌的一線(xiàn)治療靶向藥物，臨床響應(yīng)率不足20%，耐藥機(jī)制不明。HCC中的干細(xì)胞（LCSCs），對(duì)藥物治療抵抗發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因此，尋找有效抑制LCSCs的干預(yù)靶點(diǎn)，有望從源頭上克服HCC治療耐藥，對(duì)改善患者預(yù)后具有重大意義。近年來(lái)，研究證實(shí)RNA表觀(guān)遺傳修飾參與了多種腫瘤干細(xì)胞的功能調(diào)控。然而，m6A等mRNA表觀(guān)遺傳修飾與LCSCs的關(guān)系尚未明確。
該研究首先對(duì)406例HCC組織及癌旁組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，分析mRNA m6A的各種修飾調(diào)控因子的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)閱讀器YTHDF1在腫瘤組織表達(dá)顯著上調(diào)。隨后，研究者在兩個(gè)臨床隊(duì)列的肝癌樣本中檢測(cè)YTHDF1的蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)YTHDF1的高表達(dá)與HCC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，并與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)以及靶向藥物的耐藥呈正相關(guān)。研究者進(jìn)而采用HCC類(lèi)器官模型和干細(xì)胞特異性YTHDF1過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)YTHDF1顯著增強(qiáng)HCC干性，降低肝癌對(duì)靶向治療藥物的敏感性。
在分子機(jī)制探索方面，研究者揭示了YTHDF1通過(guò)mRNA m6A修飾與關(guān)鍵干細(xì)胞調(diào)控因子NOTCH1的mRNA結(jié)合，增強(qiáng)NOTCH1的mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，進(jìn)而提高NOTCH1的表達(dá)水平，促進(jìn)HCC干性并誘導(dǎo)HCC對(duì)靶向藥物的耐藥。研究者進(jìn)一步采用納米脂質(zhì)體包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶向YTHDF1的納米脂質(zhì)體顯著抑制體內(nèi)HCC的生長(zhǎng)，同時(shí)增敏靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼的療效。
綜上，該研究揭示了YTHDF1在調(diào)節(jié)HCC干性中的重要作用，闡明其通過(guò)YTHDF1-m6A-NOTCH1表觀(guān)轉(zhuǎn)錄軸促進(jìn)HCC干性的新機(jī)制，提示YTHDF1有望成為增敏HCC藥物治療的新靶點(diǎn)。這一研究為深入理解HCC靶向治療耐藥機(jī)制提供了重要線(xiàn)索，為肝癌藥物治療提供了潛在靶點(diǎn)。
該論文是中山一院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院與臨床科室合作的又一研究成果，有望指導(dǎo)臨床實(shí)踐。中山一院腫瘤科住院醫(yī)師蘇天洪、腫瘤科博士生張馨月及消化內(nèi)科博士生吳伊凡是該文共同第一作者，腫瘤科許麗霞副教授是最后通訊作者，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院名譽(yù)院長(zhǎng)于君教授是共同通訊作者。
