中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡(jiǎn)文楊）近日，附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所李孟鴻教授及其合作團(tuán)隊(duì)在A(yíng)dvanced Science（2022IF=15.1）雜志上發(fā)表了題為 “CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation” 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)COP9信號(hào)小體亞基6 (CSN6) 通過(guò)拮抗斑點(diǎn)型POZ蛋白 (SPOP) 泛素連接酶穩(wěn)定HMGCS1，進(jìn)而激活YAP1促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，為靶向腫瘤代謝異常的精準(zhǔn)治療提供了新思路。
目前，肝癌是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)不斷上升，其中，肝細(xì)胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常見(jiàn)的肝癌形式，大約占肝癌總病例數(shù)的90%。超過(guò)90%的HCC病例發(fā)生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危險(xiǎn)因素，主要包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性飲酒、糖尿病或肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。隨著肥胖的流行，NAFLD預(yù)計(jì)將成為未來(lái)HCC的主要原因，而膽固醇升高是NAFLD相關(guān)癌癥的重要指標(biāo)之一，膽固醇由乙酰輔酶A經(jīng)過(guò)30步酶促反應(yīng)合成，即甲羥戊酸 (MVA) 合成途徑。研究靶向膽固醇合成途徑，有利于發(fā)現(xiàn)更加安全有效的NAFLD相關(guān)HCC的治療方案與策略。
研究團(tuán)隊(duì)采用大數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合肝癌組織微陣列免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CSN6在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)且與病人生存率低顯著相關(guān)。進(jìn)一步，采用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)構(gòu)建肝臟特異性CSN6基因敲除小鼠，通過(guò)構(gòu)建原位肝癌自發(fā)模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝臟特異性敲除CSN6可抑制肝臟腫瘤生長(zhǎng)，并降低小鼠血液膽固醇水平，這提示CSN6在肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
為了闡明CSN6在肝癌中的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫共沉淀質(zhì)譜和定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，確定了68個(gè)潛在的CSN6直接作用靶點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)CSN6直接結(jié)合并調(diào)控HMGCS1（MVA合成相關(guān)途徑關(guān)鍵酶，催化乙酰乙酰輔酶A，生成β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA））的蛋白質(zhì)水平。進(jìn)一步，發(fā)現(xiàn)CSN6可以調(diào)節(jié)MDM2的穩(wěn)定性，從而破壞E3連接酶SPOP的穩(wěn)定性，對(duì)抗SPOP介導(dǎo)的HMGCS1的泛素化和降解過(guò)程。因此，CSN6調(diào)控HMGCS1蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)MVA途徑和YAP1的轉(zhuǎn)錄激活，從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。本研究第一次鑒定兩個(gè)知名E3連接酶MDM2和SPOP之間存在相互調(diào)控，發(fā)現(xiàn)MDM2為知名抑癌基因SPOP的E3連接酶，提示SPOP除了在腫瘤突變之外，其低表達(dá)也是誘發(fā)腫瘤的重要因素之一。
最后，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了患者來(lái)源的腫瘤異種移植模型，發(fā)現(xiàn)在CSN6高表達(dá)的腫瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制劑的療效。該研究確定了CSN6-HMGCS1-YAP1軸在介導(dǎo)HCC發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
綜上，該研究通過(guò)臨床組織芯片，基因敲除小鼠和蛋白質(zhì)組學(xué)等手段，鑒定了肥胖以及NAFLD相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，解釋了脂代謝異常與肝癌進(jìn)展的潛在原因，為NAFLD相關(guān)HCC患者的臨床治療提供了潛在的指導(dǎo)策略與方法。
本論文通訊作者為中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院教授李孟鴻、暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張海鵬和中山大學(xué)腫瘤防治中心教授周仲?lài)?guó)，第一作者為中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院副研究員李凱、博士后張家毓、博士研究生呂海文和碩士研究生楊金能。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202306827
